Keemiaravi määratlus

Keemiaravi (sageli lühendatud kui kemoteraapia ja mõnikord ka CTX või CTx) on vähiravi tüüp, mille puhul kasutatakse standardiseeritud keemiaravi režiimi osana ühte või mitut vähivastast ravimit (kemoterapeutikumid). Keemiaravi võib anda meditsiinilise kavatsusega (mis hõlmab peaaegu alati ravimite kombinatsiooni) või ta võib proovida elu pikendada või sümptomeid vähendada (palliatiivne keemiaravi). Keemiaravi on üks peamisi meditsiinilise distsipliini kategooriaid, mis on spetsiaalselt pühendatud vähktõve farmakoteraapiale ja mida nimetatakse meditsiiniliseks onkoloogiaks..

Mõiste keemiaravi on tähendanud rakusiseste mürkide mittespetsiifilist kasutamist mitoosi, rakkude jagunemise pärssimiseks. Hue ei hõlma selektiivseid aineid, mis blokeerivad rakuvälised signaalid (signaali edastamine). Teraapia väljatöötamist spetsiifiliste molekulaarsete või geneetiliste sihtmärkidega, mis pärsivad klassikaliste endokriinsete hormoonide (peamiselt rinnavähi östrogeenid ja eesnäärmevähi andmeside) stimuleerivaid kasvu signaale, nimetatakse nüüd hormoonteraapiaks. Vastupidiselt, muudele kasvu-signaalide pärssimistele, nagu näiteks need, mis on seotud retseptori türosiinkinaasidega, viidatakse kui suunatud ravile.

Oluline on märkida, et ravimite kasutamine on (olgu selleks keemiaravi, hormoonravi või sihipärane teraapia) vähi süsteemne ravi, kuna need viiakse vereringesse ja on seetõttu põhimõtteliselt võimelised vähki lahendama mis tahes anatoomilises asukohas kehas. Süsteemset teraapiat kasutatakse sageli koos vähktõve lokaalsete teraapiatega (st protseduuriga, mille efektiivsus on piiratud anatoomilise piirkonnaga), näiteks kiiritusravi, kirurgia või hüpertermia.

Traditsioonilised kemoterapeutikumid on tsütotoksilised tänu rakkude jagunemise (mitoosi) sekkumisele, kuid vähirakud on nende ainete suhtes vastuvõtlikkuses väga erinevad. Suures osas võib kemoteraapiat vaadelda kui viisi rakkude kahjustamiseks või stressimiseks, mis võib apoptoosi alustamisel põhjustada rakusurma. Paljud keemiaravi kõrvaltoimed on seotud normaalsete rakkude kahjustustega, mis eralduvad kiiresti ja on seega tundlikud mitootiliste ravimite suhtes: luuüdi, seedetrakti ja karvanääpsude rakud. See põhjustab keemiaravi kõige tavalisemaid kõrvaltoimeid: müelosupressioon (vererakkude vähenenud tootmine ja seetõttu ka immunosupressioon), mukosiit (seedetrakti limaskesta põletik) ja alopeetsia (juuste väljalangemine). Immuunsussüsteemi rakkudele (eriti lümfotsüütidele) avalduva toime tõttu leiavad kemoterapeutikumid peremeesorganismis sageli kasutamist haiguste puhul, mis on immuunsussüsteemi enda vastu kahjuliku hüperaktiivsuse (nn autoimmuunsuse) tagajärg. Nende hulka kuuluvad reumatoidartriit, süsteemne erütematoosluupus, sclerosis multiplex, vaskuliit ja paljud teised..

sisu

ravistrateegiad

Tänapäeval kasutatavate kemoterapeutiliste ravimite haldamisel on mitmeid strateegiaid. Keemiaravi võib teha meditsiinilistel eesmärkidel või selle eesmärk võib olla elu pikendamine või sümptomite leevendamine..

• Induktsioonkeemiaravi on vähiravi esimene rida kemoterapeutikumi abil. Seda tüüpi keemiaravi kasutatakse paranemise eesmärgil..
• Kombineeritud keemiaravi viis on ravimite kasutamine koos teiste vähiraviga, näiteks kirurgia, kiiritusravi või hüpertermiaraviga..
• Keemiaravi konsolideerimine pärast remissiooni, et pikendada kogu taastekkevaba aega ja parandada üldist elulemust. Manustatav ravim on sama mis remissioonile jõudnud ravimid.
• Keemiaravi intensiivistamine on identne konsolideeriva keemiaraviga, kuid kasutatakse erinevat ravimit kui induktsioonkeemiaravi.
• Kombineeritud keemiaravi hõlmab patsiendi ravimist üheaegselt paljude erinevate ravimitega. Ravimid erinevad mehhanismi ja kõrvaltoimete poolest. Suurim eelis on võimalike mõjurite suhtes resistentsuse tekkimise võimaluse minimeerimine. Lisaks saab ravimeid sageli kasutada väiksemates annustes, mis vähendab toksilisust..
• Neoadjuvantne keemiaravi enne paikset ravi, näiteks operatsiooni, ja selle eesmärk on primaarse kasvaja vähendamine. Samuti antakse vähktõbe, millel on suur mikrometastaatilise haiguse oht.
• Adjuvantide keemiaravi antakse pärast paikset ravi (kiiritusravi või operatsioon). Seda saab kasutada siis, kui tõelise vähi kohta on vähe tõendeid, kuid on olemas retsidiivi oht. See on kasulik ka kõigi teistesse kehaosadesse levinud vähirakkude surmamisel. Neid mikrometastaase saab ravida adjuvandi keemiaravi abil ja need võivad vähendada nende levinud rakkude põhjustatud retsidiivide määra..
• Toetav keemiaravi on väikeste annuste kordusravi remissiooni pikendamiseks.
• Kahjustatud keemiaravi või palliatiivne keemiaravi ilma terapeutilise eesmärgita, kuid vähendage lihtsalt kasvaja koormust ja pikendage eeldatavat eluiga. Nende režiimide puhul on üldiselt oodata paremat toksilisuse profiili..

Kõik keemiaravi režiimid nõuavad, et retsipient saaks ravi läbi. Üldist seisundit kasutatakse sageli meetmena, et teha kindlaks, kas inimene saab keemiaravi või on vaja annust vähendada. Kuna iga raviga sureb ainult murdosa kasvaja rakkudest (fraktsionaalne kahjustus), tuleb kasvaja suuruse vähendamiseks jätkata korduvaid annuseid. Kaasaegsed keemiaravi režiimid kasutavad uimastiravi tsüklitena, ravi sagedust ja kestust piirab toksilisus.

tõhusus

Keemiaravi efektiivsus sõltub vähi tüübist ja staadiumist. Üldine efektiivsus ulatub sellest, et see on mõne vähiliigi, näiteks mõne leukeemia korral raviv, ebaefektiivseks, näiteks mõne ajukasvaja korral, teiste puhul iseenda moodustamiseks, nagu enamiku mittemelanoomi tüüpi nahavähi tüüpide puhul..

annus

Keemiaravi annustamine võib olla keeruline: kui annus on liiga väike, on see kasvaja vastu ebaefektiivne, samas kui liiga suurte annuste korral on toksilisus (kõrvaltoimed) seda saava inimese jaoks talumatu. Keemiaravi annuse määramise standardmeetod põhineb hinnangulisel kehapinnal (BSA). BSA arvutatakse tavaliselt matemaatilise valemi või nomogrammi abil, kasutades retsipiendi kaalu ja kõrgust, mitte otseselt kehapinda mõõtes. See valem saadi algselt 1916. aasta uuringus ja sellega püüti tõlkida laboriloomadele kehtestatud ravimiannused samaväärsete annustega inimestele. Uuring hõlmas ainult 9 inimsubjekti. Kui keemiaravi kehtestati 1950ndatel, võeti parema valikuvõimaluse puudumise tõttu keemiaravi annustamise ametlikuks standardiks BSA valem..

Hiljuti seati selle meetodi kasutamine üksikannuste arvutamisel kahtluse alla. Põhjus on see, et valem võtab arvesse ainult inimese kõrgust ja kaalu. Ravimi imendumine ja kliirens sõltuvad paljudest teguritest, sealhulgas vanusest, soost, ainevahetusest, haigusseisundist, organite talitlusest, ravimite koostoimetest, geneetikast ja rasvumisest, millel on suur mõju ravimi tegelikule kontsentratsioonile inimese vereringes. Selle tulemusel on BSA-ga süstitud inimeste ravimikontsentratsioonide süsteemne keemiaravi väga erinev ja seda varieeruvust on tõestatud paljude ravimite puhul enam kui kümme korda. Teisisõnu, kui kaks inimest saavad sama annuse seda ravimit veise seerumi albumiini põhjal, võib selle ravimi kontsentratsioon ühe inimese veres olla teise inimesega võrreldes kümme korda suurem või väiksem. See varieeruvus on iseloomulik paljude BSA-ga annustatavate kemoterapeutiliste ravimite puhul ja nagu allpool näidatud, näitas see 14 tavalise keemiaravi ravimiga läbiviidud uuringus.

Selle farmakokineetilise varieeruvuse tulemuseks inimeste seas on see, et paljud inimesed ei saa õiget annust, et saavutada optimaalne ravi efektiivsus koos minimaalsete toksiliste kõrvaltoimetega. Mõnedel inimestel on üledoos, samas kui teistel on madal annus. Näiteks leidsid teadlased randomiseeritud kliinilises uuringus, et 85% metastaatilise kolorektaalvähiga patsientidest, kes said 5-fluorouratsiili (5-FU), ei saanud BSA standardi manustamisel optimaalset terapeutilist annust, 68% -l olid andmed liiga vähe ja 17% -l oli üledoos..

BSA kasutamise üle rasvunud inimestele keemiaravi annuse arvutamiseks on olnud vaidlusi. Suurema BS tõttu vähendavad arstid üledooside kartmise korral meelevaldselt ettenähtud BSA valemi annust. Paljudel juhtudel võib see põhjustada suboptimaalset ravi..

Mitmed kliinilised uuringud on näidanud, et keemiaravi korral individualiseeritakse annustamine ravimi optimaalse süsteemse toime saavutamiseks, paranevad ravitulemused ja vähenevad toksilised kõrvaltoimed. Eespool mainitud 5-FU kliinilises uuringus on inimestel, kelle annust on kohandatud, et saavutada etteantud eesmärgi saavutamine, ravivastuse paranemine 84% ja üldise elulemuse (OS) paranemine 6 kuud võrreldes BSA-ga ravitud patsientidega,

Samas uuringus võrdlesid teadlased tavalise 5-FU-ga seotud 3/4 toksilisuse klassi sagedust kohandatud annuse ja BS-i süstitud inimeste vahel. Kõhulahtisust rikkuvate sortide esinemissagedus vähenes 18% -lt BSE-d saanud rühmas 4% -ni annuserühmas ja tõsised hematoloogilised kõrvaltoimed kõrvaldati. Vähenenud toksilisuse tõttu sai kohandatud annustega patsiente ravida pikema aja jooksul. BS-ravi saanud inimesi raviti kokku 680 kuud ja annusega kohandatud annuserühma inimesi raviti kokku 791 kuud. Ravi lõpus on see oluline tegur paremate ravitulemuste saavutamiseks..

Sarnased tulemused saadi uuringus, kus osalesid kolorektaalvähiga inimesi, keda raviti populaarse FOLFOX-režiimiga. Tõsise kõhulahtisuse esinemissagedus vähenes BSE-ga patsientide rühmas 12% -lt 1,7% -ni annuserühmas ja raske limaskesta esinemissagedus vähenes 15% -lt 0,8% -ni..

FOLFOXi uuring näitas ka paranenud ravitulemusi. Positiivne vastus suurenes 46% -lt BSE-d saanud rühmas 70% -ni annusega kohandatud rühmas. Keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) ja üldine elulemus (OS) paranesid annusega kohandatud rühmas kuue kuu võrra.

Üks lähenemisviis, mis aitab arstidel keemiaravi annustamist isikupärastada, on mõõta aja jooksul ravimite taset vereplasmas ja kohandada annust vastavalt valemile või algoritmile, et saavutada optimaalne kokkupuude. Kui minimaalse toksilisusega ravi efektiivsuse optimeerimiseks on kindlaksmääratud sihtväärtus, saab annust isikupärastada, et saavutada sihtväärtus ja iga inimese jaoks optimaalsed tulemused. Sellist algoritmi on kasutatud ülalmainitud kliinilistes uuringutes ja selle tulemusel paranesid ravitulemused märkimisväärselt.

Onkoloogid on juba kohandanud kokkupuute põhjal teatavate vähivastaste ravimite annused. Karboplatiini ja busulfaani annustamine sõltub iga inimese jaoks optimaalse annuse arvutamisel vereanalüüside tulemustest. Metotreksaadi, 5-FU, paklitakseeli ja dotsetakseeli annuste optimeerimiseks on saadaval ka lihtsad vereanalüüsid..

Seerumi albumiini tase vahetult enne keemiaravi on sõltumatu prognostiline näitaja ellujäämise kohta erinevat tüüpi vähktõve korral..

alküülivad ained

Alküülivad ained on vanim tänapäeval kasutatav kemoterapeutiline rühm. Algselt I maailmasõjas kasutatud sinepigaasist on praegu kasutusel mitut tüüpi alküülivad ained. Neid nimetatakse nii nende võime tõttu alküülida paljusid molekule, sealhulgas valke, RNA ja DNA. See võime seonduda kovalentselt DNA-ga nende alküülrühma kaudu on nende vähivastase toime peamine põhjus. DNA koosneb kahest ahelast ja molekulid võivad seostuda kas kaks korda ühe DNA ahelaga (ristsidestamine intrarandrandiliselt) või seostuda mõlema ahela korral üks kord (ristsidestamine üksteisega). Kui rakk proovib ristseotud DNA-d korrata raku jagunemise ajal või proovib seda parandada, võib DNA ahel puruneda. See viib programmeeritud rakusurma, mida nimetatakse apoptoosiks. Alküülivad ained toimivad kõikjal rakutsüklis ja seetõttu tuntakse neid iseseisvalt kui rakutsükli ravimeid. Sel põhjusel sõltub mõju rakkudele annusest; rakkude arv, kes surevad otseses proportsioonis ravimi annusega.

Alküleerivate ainete alamtüübid on lämmastiku sinepid, nitrosouuread, tetrasiinid, asiridiinid, tsisplatiinid ja nende derivaadid, samuti mitteklassikalised alküülivad ained. Lämmastiku sinep sisaldab meklooretamiini, tsüklofosfamiidi, melfalaani, kloorambutsiili, ifosfamiidi ja busulfaani. Nitrosouureade hulka kuuluvad N-nitroso-N-metüüluurea (MNM), karmustiin (BCNU), lomustiin (CCNU) ja semustiin (MeCCNU), fotemustiin ja streptozototsiin. Tetrasiinide hulka kuuluvad dakarbasiin, mitosolomiid ja temosolomiid. Asiridiinide hulka kuuluvad tiotepa, mütomütsiin ja diasiquon (AZQ). Tsisplatiin ja selle derivaadid hõlmavad tsisplatiini, karboplatiini ja oksaliplatiini. Need kahjustavad raku funktsioneerimist, moodustades bioloogiliselt olulistes molekulides kovalentsed sidemed amiini-, karboksüül-, sulfhüdrüül- ja fosfaatrühmadega. Mitteklassikaliste alküülivate ainete hulka kuuluvad prokarbasiin ja heksametüülmetüülamiin..

antimetaboliidid

Antimetaboliidid on rühm molekule, mis segavad DNA ja RNA sünteesi. Paljudel neist on DNA ja RNA ehitusplokkide jaoks sarnane struktuur. Ehitusplokid on nukleotiidid; molekul, mis sisaldab nukleobaasi, suhkrut ja fosfaatrühma. Need nukleiinhapped jagunevad puriinideks (guaniin ja adeniin) ja pürimidiinideks (tsütosiin, tümiin ja uratsiil). Antimetaboliidid sarnanevad kas nukleotiidi või nukleosiididega (nukleotiid ilma fosfaatrühmata), kuid on muutnud keemilisi rühmi. Need ravimid avaldavad oma toimet, blokeerides DNA sünteesiks vajalikud ensüümid või integreerudes DNA-sse või RNA-sse. DNA sünteesis osalevate ensüümide pärssimisega takistavad nad mitoosi, kuna DNA ei saa ise paljuneda. Peale molekulide lisamise DNA-sse veapõhistest molekulidest võib lisaks tekkida DNA kahjustus ja esile kutsuda programmeeritud rakusurm (apoptoos). Erinevalt alküülivatest ainetest sõltuvad antimetaboliidid rakutsüklist. See tähendab, et nad töötavad ainult rakutsükli teatud osas, antud juhul S-faasis (DNA sünteesi faasis). Sel põhjusel ei põhjusta teatud annuse korral platoo mõju enam annuse suurendamisega rakusurma. Antimetaboliitide alamtüübid on anti-folaadid, fluoropürimidiinid, deoksünukleosiidi analoogid ja tiopuriinid.

Anti-folaatide hulka kuuluvad metotreksaat ja pemetrekseed. Metotreksaat pärsib dihüdrofolaadi reduktaasi (DHFR) - ensüümi, mis taastab tetrahüdrofolaadi dihüdrofolaadist. Kui metotreksaat pärsib ensüümi, väheneb folaadkoensüümide sisaldus rakus. Need on vajalikud tümidülaadi ja puriini tootmiseks, mis on vajalikud nii DNA sünteesiks kui ka rakkude jagunemiseks. Pemetrekseed on veel üks antimetaboliit, mis mõjutab puriini ja pürimidiini tootmist ning pärsib seetõttu ka DNA sünteesi. See pärsib peamiselt tümidülaadi süntaasi ensüümi, kuid avaldab mõju ka DHFR-ile, aminoimidasoolkarboksamiidi ribonukleotiidi formüültransferaasile ja glütsinamiidi ribonukleotiidi formüültransferaasile. Fluoropürimidiinide hulka kuuluvad fluorouratsiil ja kapetsitabiin. Fluorouratsiil on nukleotiidi analoog, mis metaboliseeritakse rakkudes vähemalt kahe aktiivse produkti moodustamiseks; 5-fluorouridiinmonofosfaat (FUMP) ja 5-fluoro-2'-desoksüuridiin-5'-fosfaat (FdUMP). FUMP inkorporeeritakse RNA-sse ja FdUMP inhibeerib tümidülaadi süntaasi ensüümi; mõlemad põhjustavad rakusurma. Kapetsitabiin on 5-fluorouratsiili eelravim, mis laguneb rakkudes aktiivse ravimi saamiseks. Deoksünukleosiidi analoogid hõlmavad tsütarabiini, gemtsitabiini, detsitabiini, asatsitidiini, fludarabiini, nonlarabiini, kladribiini, klofarabiini ja pentostatiini. Tiopuriinide hulka kuuluvad tioguaniin ja merkaptopuriin.

Mikrotuubulitevastased ained

Mikrotuubulitevastased ained on taimse päritoluga kemikaalid, mis blokeerivad rakkude jagunemist, hoides ära mikrotuubulite funktsiooni. Mikrotuubulid on oluline rakuline struktuur, mis koosneb kahest valgust; alfa-tubuliin ja beeta-tubuliin. Need on õõnsad vardakujulised struktuurid, mis on vajalikud rakkude jagunemiseks muude rakufunktsioonide hulgas. Mikrotuubulid on dünaamilised struktuurid, mis tähendab, et nad on pidevalt monteerimis- ja lahtivõtmise seisukorras. Vinca alkaloidid ja taksaanid on mikrotuubulivastaste ainete kaks peamist rühma ja kuigi mõlemad ravimirühmad põhjustavad mikrotuubulite talitlushäireid, on nende toimemehhanismid täiesti vastupidised. Vinca alkaloidid takistavad mikrotuubulite teket, taksano aga mikrotuubulite lahtivõtmist. Seejuures takistavad nad vähirakke mitoosi lõpuleviimisel. Pärast selle rakutsükli toimumist põhjustab see programmeeritud rakusurma (apoptoosi). Lisaks võivad need ravimid mõjutada veresoonte kasvu; oluline protsess, mida kasvajad kasutavad kasvamiseks ja metastaasideks.

Vinca alkaloidid on saadud Madagaskari periwinklest, Katarantus Pinkist (endise nimega Vinca pink). Need seonduvad tubuliini spetsiifiliste saitidega, pärssides tubuliini kogunemist mikrotuubuliteks. Algsed vinca alkaloidid on looduslikud tooted, mis sisaldavad vinkristiini ja vinblastiini. Pärast nende ravimite edukust tootis poolsünteetiline vinca alkaloide: vinorelbiini (mida kasutatakse mitteväikerakk-kopsuvähi ravis), vindesiini ja vinfluniini. Need rakutsükli ettevalmistused on spetsiifilised. Need seostuvad S-faasis tubuliini molekulidega ja takistavad M-faasi jaoks vajaliku õige mikrotuubuli moodustumist.

Taksaanid on looduslikud ja poolsünteetilised uimastid. Oma klassi esimene ravim, paklitakseel, ekstraheeriti algselt Vaikse ookeani puu jugapuust, jugapuust. Nüüd, kui teised selle klassi ravimid dotsetakseel, saab see ravim poolsünteetilist kemikaali, mida leitakse teise jugapuu puukoorist; Yew marja. Need ravimid aitavad kaasa mikrotuubulite stabiilsusele, takistades nende lahtivõtmist. Paklitakseel takistab rakutsüklit G2-M piiril, samal ajal kui dotsetakseil avaldab oma mõju S-faasis. Taksaane on ravimitena keeruline välja töötada, kuna need lahustuvad vees halvasti.

Podofüllotoksiin on kasvajavastane lignaan, mis on saadud peamiselt ameerika maiappleest (Podophyllum peltatum) ja Himaalaja maiappleest (Podophyllus hexandrum või Podophyllum emodi). Sellel on mikrotuubulite vastane toime ja selle mehhanism sarnaneb alkaloidide vincaga, kuna nad seonduvad tubuliiniga, pärssides mikrotuubulite teket. Podofüllotoksiini kasutatakse kahe muu erineva toimemehhanismiga ravimi tootmiseks: etoposiid ja teniposiid.

topoisomeraasi inhibiitorid

Topoisomeraasi inhibiitorid on ravimid, mis mõjutavad kahe ensüümi aktiivsust: topoisomeraas I ja topoisomeraas II. Kui kaheahelalise spiraali DNA on keritud, näiteks külgneva suletud DNA replikatsiooni või transkriptsiooni ajal on tuuled jäigemad (superrullid), nagu näiteks keeratud trossi keske avamine. Selle efekti põhjustatud stressi soodustavad osaliselt topoisomeraasi ensüümid. Need tekitavad DNA-s ühe- või kaheahelalisi katkeid, vähendades stressi DNA ahelas. See võimaldab DNA normaalsel taandumisel replikatsiooni või transkriptsiooni ajal. Topoisomeraasi I või II pärssimine pärsib mõlemat nimetatud protsessi..

Kaks topoisomeraas I inhibiitorit, irinotekaan ja topotekaan, saadakse sünteetiliselt sünteetiliselt kamptotetsiinist, mis on saadud Hiina dekoratiivpuust Camptotheca condyloma. Topoisomeraas II-le suunatud ravimid võib jagada kahte rühma. Topoisomeraas II mürgid põhjustavad DNA-ga seotud ensüümide taseme tõusu. See hoiab ära DNA replikatsiooni ja transkriptsiooni, põhjustab DNA purunemist ja viib programmeeritud rakusurma (apoptoos). Nende ainete hulka kuuluvad etoposiid, doksorubitsiin, mitoksantroon ja teniposil. Teine rühm, katalüütilised inhibiitorid, on ravimid, mis blokeerivad topoisomeraas II aktiivsust ja takistavad seetõttu DNA sünteesi ja translatsiooni, kuna DNA ei saa korralikult puhata. Sellesse rühma kuuluvad novobiotsiin, merbaroon ja aklarubitsiin, millel on ka muid olulisi toimemehhanisme..

tsütotoksilised antibiootikumid

Tsütotoksilised antibiootikumid on mitmekesine ravimite rühm, millel on erinevad toimemehhanismid. Keemiaravi määramisel on ühine teema see, et nad katkestavad rakkude jagunemise. Kõige olulisem alarühm on antratsükliinid ja bleomütsiin; teiste tuntud näidete hulka kuuluvad mitomütsiin C, mitoksantroon ja aktinomütsiin.

Antratsükliinidest olid esimestena doksorubitsiin ja daunorubitsiin, mis saadi bakterist Streptomyces peucetius. Nende ühendite derivaadid hõlmavad epirubitsiini ja idarubitsiini. Teised antratsükliini rühmas kasutatavad kliiniliselt kasutatavad ravimid on pürububitsiin, aklarubitsiin ja mitoksantroon. Antratsükliini mehhanismid hõlmavad DNA interkalatsiooni (insertsioonimolekulid kahe DNA ahela vahel), rakkudevahelisi molekule kahjustavate väga reageerivate vabade radikaalide genereerimist ja topoisomeraasi pärssimist.

Aktinomütsiin on keeruline molekul, mis interlaleerib DNA ja hoiab ära RNA sünteesi.

Streptomyces verticillusest eraldatud glükopeptiid bleomütsiin interlaleerib ka DNA-d, kuid tekitab DNA-d kahjustavaid vabu radikaale. See tekib siis, kui bleomütsiin seostub metalliiooniga, keemiliselt redutseerub ja reageerib hapnikuga.

Mitomütsiin on tsütotoksiline antibiootikum, millel on võime DNA alküülida.

Kohaletoimetamine

Enamik keemiaravi manustatakse intravenoosselt, ehkki suu kaudu võib manustada mitmeid ravimeid (nt melfalaan, busulfaan, kapetsitabiin)..

On palju intravenoosseid ravimite manustamisviise, mida tuntakse kui veresoontele juurdepääsu seadmeid. Nende hulka kuulub tiivuline infusiooniseade, perifeerne venoosne kateeter, keskmine kateeter, perifeerselt sisestatud tsentraalne kateeter (PICC), tsentraalne venoosne kateeter ja siirdatav port. Seadmetel on keemiaravi kestuse, manustamisviisi ja kemoterapeutiliste ainete tüüpide osas mitmesuguseid rakendusi.

Intravenoosne kemoteraapia võib sõltuvalt inimesest, vähist, vähi staadiumist, keemiaravi tüübist ja annusest olla ette nähtud kas statsionaarselt või ambulatoorselt. Keemiaravi pidevaks, sagedaseks või pikaajaliseks intravenoosseks manustamiseks võib juurdepääsu säilitamiseks mitmesuguseid süsteeme sisestada veresoonkonda. Tavaliselt kasutatakse süsteeme Hickman, seejärel Port-a-Cath ja PICC. Neil on väiksem nakkusoht, nad on flebiidi või verevalumite suhtes palju vähem altid ja välistavad vajaduse perifeersete kanüülide taaskehtestamise järele..

Teatud kasvajate raviks on kasutatud jäsemete isoleeritud perfusiooni (mida kasutatakse sageli melanoomi korral) või keemiaravi isoleeritud infusiooni maksa või kopsudesse. Nende lähenemisviiside peamine eesmärk on pakkuda kasvajakohtadele väga suurt keemiaravi annust, põhjustamata ületamatuid süsteemseid kahjustusi. Need lähenemisviisid võivad aidata üksikute või piiratud metastaaside kontrolli all hoidmiseks, kuid definitsioonilt ei ole need süsteemse iseloomuga ja seetõttu ei kehti need hajutatud metastaaside või mikrometastaaside korral..

Paikseid kemoterapeutikume, näiteks 5-fluorouratsiili, kasutatakse mõne mittemelanoomse nahavähi juhtumi raviks..

Kui vähiga on seotud kesknärvisüsteem või meningeaalne haigus, võib manustada intratekaalset keemiaravi.

Kõrvalmõjud

Keemiaravi meetoditel on mitmeid kõrvaltoimeid, mis sõltuvad kasutatavate ravimite tüübist. Kõige tavalisemad ravimid mõjutavad peamiselt keha kiiresti jagunevaid rakke, nagu vererakud ja suu, mao ja soolte vooderdised. Toksilisusega seotud keemiaravi võib tekkida akuutselt pärast manustamist mitu tundi või päeva või krooniliselt, mitmest nädalast mitme aastani..

Immunosupressandid ja müelosupressioon

Peaaegu kõik keemiaravi režiimid võivad immuunsussüsteemi alla suruda, halvavad sageli luuüdi ja põhjustavad valgete vereliblede, punaste vereliblede ja trombotsüütide arvu vähenemist. Aneemia ja trombotsütopeenia võivad vajada vereülekannet. Neutropeeniat (neutrofiilsete granulotsüütide arvu vähenemine alla 0,5 · 10 9 / l) saab parandada sünteetilise G-CSF-iga (granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor, näiteks filgrastiim, lenograstim).

Mõnes raviskeemis esineva väga raske müelosupressiooni korral hävitatakse peaaegu kõik luuüdi tüvirakud (rakud, mis toodavad valgeid ja punaseid vereliblesid), mis tähendab, et vajalik on allogeense või autoloogse luuüdi siirdamine. (Autoloogsetes BMT-des eemaldatakse inimeselt rakud enne ravi, need korrutatakse ja sisestatakse seejärel uuesti allogeensetesse. BMT-d, allikas on doonor). Kuid mõnel inimesel tekivad selle luuüdi sekkumise tõttu ikkagi haigused..

Ehkki keemiaravi saavatel inimestel soovitatakse käsi pesta, haigeid inimesi vältida ja võtta muid abinõusid nakkuse vähendamiseks, põhjustavad umbes 85% nakkustest inimese enda seedetraktis (sealhulgas suuõõnes) ja nahas looduslikult esinevad mikroorganismid. See võib avalduda süsteemsete infektsioonidena, nagu sepsis, või kohalike haiguspuhangutena, näiteks herpes simplex, herpes zoster või muud Herpesviridea liikmed. Haigestumis- ja surmaohtu saab vähendada tavaliste antibiootikumide, näiteks kinoloonide või trimetoprimi / sulfametoksasooli kasutamisel mis tahes temperatuurini, või ilmneb infektsioon. Fluorokinoloonid näitavad tõhusat profülaktikat peamiselt hematoloogilise vähi korral. Kuid üldiselt saab iga viiest inimesest, kellel on keemiaravi järgselt immunosupresseerunud ja kes võtavad antibiootikumi, ühe palaviku ära hoida; iga 34 antibiootikumi võtnud inimese kohta saab ära hoida ühe surma. Mõnikord lükatakse keemiaravi, kuna immuunsussüsteem on alla kriitiliselt madalale tasemele..

Jaapanis kiitis valitsus heaks teatavate meditsiiniliste seente, näiteks mitmevärviliste jälgede kasutamise keemiaravi saavate inimeste immuunsussüsteemi depressiooni vastu võitlemiseks.

Neutropeeniline enterokoliit

Immuunsüsteemi allasurumise tõttu on neutropeenia enterokoliit (tiflitis) keemiaravi eluohtlik seedetrakti komplikatsioon. Tiflitis on soolenakkus, mis võib avalduda sümptomite kaudu, sealhulgas iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, puhitus, palavik, külmavärinad või kõhuvalu ja valulikkus..

Tiflitis on meditsiiniline hädaolukord. Tal on väga halb prognoos ja ta on sageli surmaga lõppev, kui teda ei tuvastata õigel ajal ja kui teda ravitakse agressiivselt. Edukas ravi sõltub varajasest diagnoosimisest, mida esindab kõrge kahtlustatavuse indeks ja CT-skaneeringute kasutamine, tüsistusteta juhtumite konservatiivne ravi ning mõnikord retsidiivi vältimiseks valimisõiguslik hemicolektoomia..

seedetrakti ärritus

Iiveldus, oksendamine, isutus, kõhulahtisus, kõhukrambid ja kõhukinnisus on kiirelt jagunevaid rakke hävitavate kemoterapeutiliste ravimite tavalised kõrvaltoimed. Alamtoitumine ja dehüdratsioon võivad tekkida siis, kui retsipient ei söö ega joo piisavalt, või kui inimene oksendab sageli seedetrakti kahjustuste tõttu. See võib põhjustada kiiret kaalukaotust ja mõnikord kaalu suurenemist, kui inimene sööb liiga palju iivelduse või kõrvetiste hajutamiseks. Kaalutõusu võivad põhjustada ka mõned steroidravimid. Neid kõrvaltoimeid saab sageli vähendada või kõrvaldada antiemeetiliste ravimitega. Sageli on soovitatav rakendada eneseabimeetmeid, näiteks süüa sageli väikeste portsjonitena ja juua selgeid vedelikke või ingveriteed. Üldiselt on see ajutine mõju ja kaob sageli ravi lõppemise nädala jooksul. Kõrvalekalduvuse kõrge indeks on siiski asjakohane, kuna kõhulahtisus ja puhitus on ka tifliti sümptomid - väga tõsine ja potentsiaalselt eluohtlik vältimatu abi, mis nõuab viivitamatut ravi.

aneemia

Aneemia võib olla müelosupressiivse keemiaravi põhjustatud kombineeritud tulemus, samuti vähiga seotud võimalikud põhjused, näiteks verejooks, vererakkude hävitamine (hemolüüs), pärilikud haigused, neerufunktsiooni häired, toitumisvaegused või krooniliste haiguste aneemia. Aneemia leevendamise protseduurid hõlmavad hormoone, mis suurendavad vere tootmist (erütropoetiin), rauda ja vereülekannet. Müelosupressiivne ravi võib põhjustada kalduvust kergesti veritseda, põhjustades aneemiat. Ravimid, mis tapavad kiiresti jagunevaid rakke või vererakke, võivad vähendada vereliistakute sisaldust veres, mis võib põhjustada verevalumeid ja verejookse. Äärmiselt madalat trombotsüütide arvu võib ajutiselt suurendada trombotsüütide ülekande kaudu ja keemiaravi ajal töötatakse välja uusi ravimeid, mis suurendavad trombotsüütide arvu. Mõnikord lükatakse keemiaravi, et taastada trombotsüütide arv.

Väsimus

Väsimus võib olla vähktõve või selle ravi tagajärg ja see võib kesta mitu kuud kuni mitu aastat pärast ravi. Üks väsimuse füsioloogilisi põhjuseid on aneemia, mida võivad põhjustada keemiaravi, kirurgia, kiiritusravi, primaarne ja metastaatiline haigus või toitainete vaegus. Anaeroobne treening on osutunud kasulikuks soliidtuumoritega inimeste väsimuse vähendamisel..

Iiveldus ja oksendamine

Iiveldus ja oksendamine on kaks kõige ohtlikumat vähki, mis kaasnevad vähktõvega inimeste ja nende perekondade kõrvaltoimete ravimisega. 1983. aastal leidsid Coates jt, et keemiaravi saavatel inimestel on iiveldus ja oksendamine vastavalt esimese ja teise tõsisema kõrvalnähuna. Kuni 20% inimestest, kes saavad sellel ajastul tugevalt oksendavaid aineid, võivad potentsiaalselt terapeutilisi protseduure edasi lükata või isegi ära jätta. Keemiaravi põhjustatud iiveldus ja oksendamine (CINV) on levinud paljude raviviiside ja mõne vähivormi korral. Alates 1990. aastatest on välja töötatud ja turule viidud mitu uut antiemeetikumide klassi, mis on muutunud keemiaravi peaaegu universaalseks standardiks ja aitab paljudel inimestel nende sümptomitega edukalt toime tulla. Nende ebameeldivate ja kohati roppude sümptomite tõhus vahendamine põhjustab retsipiendi elukvaliteedi tõusu ja tõhusamaid ravitsüklit, kuna ravi vähem katkestatakse parema taluvuse ja parema üldise tervise tõttu.

Juuste väljalangemine

Juuste väljalangemist (alopeetsiat) võib põhjustada keemiaravi, mis tapab kiiresti jagunevad rakud; muud ravimid võivad põhjustada juuste hõrenemist. Need on enamasti ajutised mõjud: juuksed hakkavad tavaliselt kasvama mõni nädal pärast ravi lõppu, kuid mõnikord värvi, tekstuuri, paksuse või stiili muutumisega. Mõnikord kipuvad juuksed pärast taaskasvamist kõverduma, mille tulemuseks on “keemia lokid”. Raske juuste väljalangemine toimub kõige sagedamini selliste ravimitega nagu doksorubitsiin, daunorubitsiin, paklitakseel, dotsetakseel, tsüklofosfamiid, ifosfamiid ja etoposiid. Pidev hõrenemine või juuste väljalangemine võib tuleneda mõnest standardsest keemiaravi režiimist..

Keemiaravi põhjustatud juuste väljalangemine toimub mitte-androgeense mehhanismi abil ja see võib avalduda fokaalse totalise, telogeeni aurustumise või harvemini alopeetsia piirkonnana. Tavaliselt seostatakse seda süsteemse raviga, mille põhjuseks on juuksefolliikulite kõrge mitootiline kiirus ja enam kui pöörduv androgeenne juuste väljalangemine, ehkki võib esineda püsivaid juhtumeid. Keemiaravi põhjustab juuste väljalangemist naistel sagedamini kui meestel.

Peanaha jahutamine pakub vahendit püsiva ja ajutise juuste väljalangemise ennetamiseks; Selle meetodi osas on siiski tõstatatud mure..

Teisene neoplasm

Pärast edukat keemiaravi või kiiritusravi võib tekkida sekundaarse neoplaasia areng. Kõige tavalisem sekundaarne neoplasm on sekundaarne äge müeloidne leukeemia, mis areneb peamiselt pärast ravi alküülivate ainete või topoisomeraasi inhibiitoritega. Laste vähktõbe üle elanud patsiendid saavad 30 aasta jooksul pärast ravi sekundaarse neoplasmi enam kui 13 korda rohkem kui elanikkond. Mitte kõik see suurenemine ei pruugi olla tingitud kemoteraapiast..

viljatus

Mõned keemiaravi tüübid on gonadotoksilised ja võivad põhjustada viljatust. Kõrge riskiga keemiaravi hõlmab prokarbasiini ja teisi alküülivaid aineid nagu tsüklofosfamiid, ifosfamiid, melfalaan, busulfaan, kloorambutsiil ja klorometiinid. Keskmise riskiga ravimite hulka kuuluvad doksorubitsiini ja plaatina analoogid, näiteks tsisplatiin ja karboplatiin. Madala riskiga gonadotoksilisuse ravimeetodid hõlmavad teiselt poolt selliseid taimseid derivaate nagu vinkristiin ja vinblastiin, antibiootikume nagu bleomütsiin ja daktinomütsiin ning antimetaboliite nagu metotreksaat, merkaptopuriin ja 5-fluorouratsiil..

Naiste keemiaravi viljatus on sekundaarne enneaegse munasarjade puudulikkuse, ürgsete folliikulite kaotuse suhtes. See kaotus ei ole tingimata kemoterapeutikumide otsene toime, kuid see võib olla seotud kasvu alustamise kiiruse suurenemisega kahjustatud arenevate folliikulite asendamiseks.

Inimesed saavad enne keemiaravi valida mitme viljakuse säilitamise meetodi vahel, sealhulgas sperma, munasarja koe, munarakkude või embrüote külmsäilitamiseks. Kuna enam kui pooled vähihaiged on eakad, on see kõrvaltoime oluline ainult vähestele patsientidele. Ajavahemikus 1999–2011 Prantsusmaal läbi viidud uuringus jõuti järeldusele, et embrüo külmutamine enne naistele mõeldud gonadotoksiliste ainete manustamist põhjustas ravi edasilükkamist 34% juhtudest ja 27% juhtudest elusate sündide rasestuda tahtnud juhtudest, millele järgnenud aktiivsus aja jooksul muutus 1 kuni 13 aastat.

Võimalike kaitse- või pehmendavate ainete hulka kuuluvad GnRH analoogid, kus mitmed uuringud on näidanud kaitsevat toimet in vivo inimestel, kuid mõned uuringud pole sellist toimet näidanud. Sfingosiin-1-fosfaat (S1P) näitas sarnast toimet, kuid selle spingomüeliini pärssimise mehhanism apoptoosi rajas võib mõjutada ka kemoterapeutiliste ravimite apoptoosi.

Keemiaravi kui hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamise ettevalmistava raviskeemi põhjal järeldati ainult tsüklofosfamiidist põhjustatud raske aplastilise aneemiaga inimeste uuringus, et kõigil alla 26-aastastel naistel tehti siirdamise ajal munasarjad, kuid ainult viiest 16-st naisest 26 aastat.

Teratogeenne

Teratogeenne keemiaravi raseduse ajal, eriti raseduse esimesel trimestril, niivõrd, kui tavaliselt soovitatakse aborti, kui keemiaravi ajal sel perioodil rasedust tuvastatakse. Teise ja kolmanda trimestri kokkupuude ei suurenda tavaliselt teratogeensuse ja kahjulike mõjude ohtu kognitiivsele arengule, kuid see võib suurendada raseduse mitmesuguste komplikatsioonide ja loote müelosupressiooni riski.

Meestel, kes on eelnevalt läbinud keemiaravi või kiiritusravi, näib, et pärast ravi viljastunud lastel ei suurene geneetilised defektid ega kaasasündinud väärarengud. Abistava paljundamise tehnoloogiate ja mikromanipuleerimise tehnikate kasutamine võib seda riski suurendada. Naistel, kes on varem keemiaravi läbinud, raseduse katkemine ja kaasasündinud väärarengud järgnevates kontseptsioonides ei suurene. Kui in vitro viljastamist ja krüokonserveerimise embrüot praktiseeriti ravi ajal või vahetult pärast seda, on munarakkude kasvamisel võimalikke geneetilisi riske ja seetõttu soovitati lastel skriinida.

Perifeerne neuropaatia

30–40 protsenti inimestest, kes on kogenud keemiaravi perifeerse neuropaatia kemoteraapiaga (CIPN), on progresseeruv, püsiv ja sageli pöördumatu, põhjustades valu, kipitust, tuimust ja külma tundlikkust, alustades kätest ja jalgadest ning ulatudes mõnikord ka käsivarteni. ja jalad. CIPN-iga seotud kemoterapeutiliste ravimite hulka kuuluvad talidomiid, epotiloonid, periwinkle alkaloidid, taksaanid, proteasoomi inhibiitorid, aga ka plaatinapõhised ravimid. Kui CIPN ilmneb, ja kui suures ulatuses, määrab see ravimi valiku, kasutamise kestuse, tarbitud üldkoguse ja selle, kas inimesel on juba perifeerne neuropaatia. Kuigi sümptomid on enamasti sensoorsed, mõjutavad mõnel juhul motoorsed närvid ja autonoomne närvisüsteem. CIPN järgib sageli esimest keemiaravi annust ja ravi jätkumise järgselt suureneb raskusaste, kuid ravi järk-järgult see progressioon tasandub. Plaatinapõhised ravimid on erand; nende ravimite kasutamisel võib sensatsioon halveneda mitu kuud pärast ravi lõppu. Mõni CIPN näib olevat pöördumatu. Valu saab sageli kontrollida ravimite või muu raviga, kuid tuimus on tavaliselt ravile vastupidav..

Kognitiivne kahjustus

Mõned keemiaravi saavad inimesed teatavad väsimusest või mittespetsiifilistest neurokognitiivsetest probleemidest, näiteks võimetus keskenduda; seda nimetatakse populaarses ja sotsiaalmeedias mõnikord pärast kognitiivsete häirete kemoteraapiat, mida nimetatakse aju kemoteraapiaks.

Kasvaja lüüsi sündroom

Eriti suurte tuumorite ja suure valgeliblede arvuga vähi, näiteks lümfoomide, teratoomide, aga ka mõne leukeemia korral tekib mõnel inimesel kasvaja lüüsi sündroom. Vähirakkude kiire hävitamine põhjustab kemikaalide vabanemist rakkude seest. Pärast seda leidub veres kõrge kusihappe, kaaliumi ja fosfaadi sisaldus. Kõrge fosfaaditase põhjustab sekundaarset hüpoparatüreoidismi, mille tulemuseks on madal kaltsiumi sisaldus veres. See põhjustab neerukahjustusi ja kõrge kaaliumisisaldus võib põhjustada südame rütmihäireid. Ehkki ennetamine on olemas ja see algab sageli suurte kasvajatega inimestel, on see ohtlik kõrvaltoime, mis ravimata jätmise korral võib lõppeda surmaga..

elundikahjustus

Kardiotoksilisus (südamekahjustus) on eriti märgatav antratsükliinravimite (doksorubitsiin, epirubitsiin, idarubitsiin ja doksorubitsiin) kasutamisel. Selle põhjus on suure tõenäosusega vabade radikaalide tootmine rakus ja sellele järgnenud DNA kahjustused. Muud kardiotoksilisust põhjustavad, kuid madalama sagedusega kemoterapeutikumid on tsüklofosfamiid, dotsetakselaam ja klofarabiin.

Hepatotoksilisust (maksakahjustus) võivad põhjustada paljud tsütostaatilised ravimid. Inimese vastuvõtlikkust maksakahjustusele võivad muuta muud tegurid, näiteks vähk ise, viirushepatiit, immunosupressioon ja toitumisvaegused. Maksakahjustus võib koosneda maksarakkude kahjustustest, maksa sinusoidsest sündroomist (maksa veenide obstruktsioon), kolestaasist (kus sapp ei sisene maksa soolestikku) ja maksafibroosist.

Nefrotoksilisuse (neerukahjustus) võib põhjustada nii tuumori lüüsisündroom kui ka neerude kliirensi otsene kokkupuude. Erinevad ravimid mõjutavad neerude erinevaid osi ja toksilisus võib olla asümptomaatiline (nähtav ainult veres või uriinis) või põhjustada ägeda neerupuudulikkuse..

Ototoksilisus (sisekõrva kahjustus) on plaatinapõhiste ravimite tavaline kõrvaltoime, mis võib põhjustada selliseid sümptomeid nagu peapööritus ja peapööritus..

Muud kõrvaltoimed

Vähem levinud kõrvaltoimete hulka kuuluvad naha punetus (erüteem), kuiv nahk, kahjustatud küüned, suu kuivus (suu kuivus), veepeetus ja seksuaalne impotentsus. Mõned ravimid võivad põhjustada allergilist või pseudoallergilist reaktsiooni..

Spetsiifilisi kemoterapeutilisi aineid seostatakse organispetsiifilise toksilisusega, sealhulgas südame-veresoonkonna haigustega (nt doksorubitsiin), interstitsiaalse kopsuhaigusega (nt bleomütsiin) ja mõnikord sekundaarse neoplasmiga (nt MOPP Hodgkini tõve raviks)..

Palmari plantaarne sündroom on tsütotoksilise keemiaravi veel üks kõrvaltoime.

Piirangud

Keemiaravi ei toimi alati ja isegi kui see on kasulik, ei suuda see vähki täielikult hävitada. Inimesed ei mõista sageli selle piiranguid. Ühes uuringus inimestega, kellel hiljuti diagnoositi ravimatu 4. staadiumi vähk, arvasid enam kui kaks kolmandikku kopsuvähiga inimestest ja rohkem kui neli viiendikku kolorektaalvähiga inimestest, et keemiaravi ravib tõenäoliselt nende vähki..

Vere-aju barjäär on takistuseks keemiaravi ravimite ajule jõudmisel. Selle põhjuseks on asjaolu, et ajus on ulatuslik süsteem selle kaitsmiseks kahjulike kemikaalide eest. Narkootikumide vedajad võivad pumbata ravimeid aju ja veresoonte ajurakkudest tserebrospinaalvedelikku ja vereringesse. Need transportijad pumpavad välja enamiku kemoterapeutilistest ravimitest, mis vähendab nende efektiivsust ajukasvajate ravis. Seda vere-aju barjääri võivad ületada ainult väikesed lipofiilsed alküülivad ained, näiteks lomustiin või temosolomiid..

Kasvaja veresooned on väga erinevad normaalsetes kudedes nähtavatest. Kasvaja kasvades võivad tuumorirakud olla madala hapnikusisaldusega terase veresoontest kaugemal (hüpoksia). Selle vastu võitlemiseks annavad nad märku uute veresoonte kasvamisest. Äsja moodustunud kasvaja veresoonkond on nõrgalt moodustatud ega taga piisavat verevarustust kasvaja kõigis piirkondades. See põhjustab ravimite kohaletoimetamise probleeme, kuna vereringesüsteemi kaudu tarnitakse kasvajasse palju ravimeid..

vastupanu

Resistentsus on kemoterapeutiliste ravimite ravi ebaõnnestumise üks peamisi põhjuseid. Vähktõve vastupanuvõimalusi on mitu võimalikku, millest üks on vähirakkude pinnal väikeste pumpade olemasolu, mis liiguvad aktiivselt keemiaravi raku sees väljapoole. Vähirakud toodavad suurt hulka neid pumbasid, mida nimetatakse r-glükoproteiiniks, et kaitsta end keemiaravi eest. R-glükoproteiini ja muu sarnase keemiaravi uuringud väljavoolupumpade osas jätkuvad. R-glükoproteiini funktsiooni pärssivaid ravimeid uuritakse, kuid nende väljatöötamine oli toksilisuse ja koostoimes vähivastaste ravimitega keeruline. Veel üks geeni amplifikatsiooni suhtes resistentsuse mehhanism on protsess, mille käigus vähirakud saadavad geeni mitu koopiat. See ületab ravimite mõju, mis vähendavad replikatsioonis osalevate geenide ekspressiooni. Suure hulga geenikoopiate korral ei saa ravim takistada kõigi geeniekspressioonide teket ja seetõttu saab rakk taastada oma proliferatsioonivõime. Vähirakud võivad põhjustada ka apoptoosi rakuradade defekte (programmeeritud rakusurm). Kuna enamik kemoterapeutilisi ravimeid tapab vähirakud sel viisil, võimaldab puudulik apoptoos neid rakke säilitada, mis muudab need resistentseks. Paljud kemoterapeutilised ravimid põhjustavad ka DNA kahjustusi, mida saavad parandada rakus olevad ensüümid, mis parandavad DNA-d. Nende geenide ülesreguleerimine võib ületada DNA kahjustused ja vältida apoptoosi esilekutsumist. Valguravimeid tootvates geenides võivad tekkida mutatsioonid - sihtmärgiks võib olla näiteks tubuliin, mis takistab ravimi seondumist valguga, mis põhjustab resistentsust seda tüüpi ravimite suhtes. Keemiaravis kasutatavad ravimid võivad esile kutsuda rakustressi, mis võib tappa vähirakud; Kuid teatud tingimustel võib rakustress põhjustada muutusi geeniekspressioonis, mis võimaldab mitut tüüpi ravimitel resistentsust.

Tsütotoksiline ja suunatud teraapia

Sihtravimeetodid on suhteliselt uus vähivastaste ravimite klass, mis aitab lahendada paljusid tsütotoksiliste ravimitega seotud probleeme. Need on jagatud kahte rühma: väikesed molekulid ja antikehad. Tsütotoksiliste ravimite kasutamisel ilmnes rakuspetsiifilisuse puudumise tõttu massiline toksilisus. Nad tapavad kõik kiiresti jagunevad rakud, kasvajad või normaalsed. Sihtotstarbelised ravimeetodid on kavandatud mõjutama rakuvalke või protsesse, mida vähirakud kasutavad. See tagab vähkkoe suure annuse ja teistele kudedele suhteliselt väikese annuse. Ehkki kõrvaltoimed on sageli vähem tõsised, kui on nähtud tsütotoksiliste kemoterapeutikumide korral, võivad ilmneda eluohtlikud toimed. Algselt pidi sihtravim olema ühe valgu suhtes äärmiselt selektiivne. Nüüd on selge, et sageli on mitmeid valgu sihtmärke, mis võivad ravimit siduda. Sihtotstarbelise terapeutilise sihtmärgi näiteks on Philadelphia kromosoomis saadud BCR-ABL1 valk, leitakse geneetiline kahjustus, tavaliselt kroonilise müelogeense leukeemia korral ja mõnel ägeda lümfoblastilise leukeemiaga patsiendil. Sellel sulandvalgul on ensüümi aktiivsus, mida saab imatiniibi abil pärssida väikeses ravimimolekulis..

Toimemehhanism

Vähk on kontrollimatu rakkude kasv koos pahaloomulise käitumisega: sissetung ja metastaasid (muude funktsioonide hulgas). Selle põhjuseks on geneetilise eelsoodumuse ja keskkonnategurite koostoime. Need tegurid viivad geneetiliste mutatsioonide klastriteni onkogeenides (raku kasvu kiirust kontrollivad geenid) ja tuumori supressorgeenides (geenid, mis aitavad vähki ennetada), mis annab vähirakkudele nende pahaloomulised omadused, näiteks kontrollimatu kasvu.

Laias laastus toimib enamik kemoterapeutilisi ravimeid mitoosi (rakkude jagunemine) kahjustamisega, suunates tõhusalt kiiresti jagunevad rakud. Kuna need ravimid põhjustavad rakkude kahjustusi, nimetatakse neid tsütotoksilisteks. Need takistavad mitmesuguste mehhanismide mitoosi, sealhulgas DNA kahjustusi ja raku jagunemisel osaleva rakulise mehhanismi pärssimist. Üks teooriaid, miks need ravimid tapavad vähirakke, on see, et nad kutsuvad esile programmeeritud rakusurma, mida nimetatakse apoptoosiks..

Kuidas mõjutab keemiaravi rakkude jagunemist, suure kasvu kiirusega kasvajad (näiteks äge müeloidne leukeemia ja agressiivne lümf, sealhulgas Hodgkini tõbi) on keemiaravi suhtes tundlikumad, kuna enamik sihtrakke läbib raku jagunemise igal ajal. Aeglasema kasvuga pahaloomulised kasvajad, näiteks jõude lümfoomid, kipuvad keemiaravile reageerima palju tagasihoidlikumalt. Heterogeensel kasvajal võib olla erinev tundlikkus kemoterapeutiliste ainete suhtes, sõltuvalt kasvaja subklonaalsetest populatsioonidest.

Immuunsussüsteemi rakud annavad otsustava panuse keemiaravi kasvajavastasse toimesse. Näiteks võivad keemiaravi ravimid oksaliplatiin ja tsüklofosfamiid põhjustada kasvajarakkude surma viisil, mida saab tuvastada immuunsussüsteemi abil (nn immunogeenne rakusurm), mis mobiliseerib kasvajavastaste funktsioonidega immuunrakud. Vähi immunogeensete tuumorirakkude surma põhjustavad kemoterapeutilised ravimid võivad muuta reageerimata kasvajad immuunravi kontrollpunkti vastuvõtlikuks.

Muud rakendused

Mõningaid kemoterapeutilisi ravimeid kasutatakse muudel kui vähktõve korral, näiteks autoimmuunhaiguste ja mittevähiliste plasmarakkude haiguste, düsrasia korral. Mõnel juhul kasutatakse neid sageli väiksemates annustes, mis tähendab, et kõrvaltoimed on viidud miinimumini, teistel juhtudel on annused sarnased kasutatud vähi raviks kasutatavate annustega. Metotreksaati kasutatakse reumatoidartriidi (RA), psoriaasi, anküloseeriva spondüliidi ja hulgiskleroosi ravis. RA-s on täheldatud põletikuvastast vastust, mille arvatakse põhjustavat adenosiini suurenemist, mis põhjustab immunosupressiooni; kokkupuude immuno-regulatiivsete tsüklooksügenaasi radade -2 ensüümiga; põletikuliste tsütokiinide vähenemine; ja antiproliferatiivsed omadused. Kuigi metotreksaati kasutatakse nii sclerosis multiplex'i kui ka anküloseeriva spondüliidi raviks, pole selle efektiivsus nendes haigustes siiani teada. Tsüklofosfamiidi kasutatakse mõnikord luupusnefriidi raviks, mis on süsteemse erütematoosluupuse tavaline sümptom. Deksametasooni koos kõigi bortesomiibi või melfalaaniga kasutatakse tavaliselt AL-amüloidoosi raviks. Hiljuti on bortesomiid kombinatsioonis tsüklofosfamiidi ja deksametasooniga osutunud paljulubavaks ka AL-amüloidoosi raviks. Muud müeloomide raviks kasutatavad ravimid, näiteks lenalidomiidid, on osutunud paljulubavaks AL-amüloidoosi ravis..

Kemoterapeutilisi ravimeid kasutatakse ka konditsioneerimisrežiimis enne luuüdi siirdamist (vereloome tüvirakkude siirdamine). Siiriku inokuleerimiseks kasutatakse retsipiendi immuunsussüsteemi pärssimiseks kliimaseadmeid. Tsüklofosfamiid on tavaline tsütotoksiline ravim, mida sel viisil kasutatakse, ja seda kasutatakse sageli koos keha üldise kiiritamisega. Keemiaravi ravimeid võib kasutada suurtes annustes luuüdi retsipiendi rakkude täielikuks eemaldamiseks (müeloablatiivne konditsioneerimine) või väiksemates annustes, mis hoiab ära luuüdi püsiva kadumise (mittemüeloablatiivsed ja vähendab konditsioneerimise intensiivsust). Kui seda kasutatakse vähivabas paigas, nimetatakse ravi ikkagi kemoteraapiaks ja seda tehakse sageli samades ravikeskustes, mida kasutatakse vähihaigete jaoks..

Kokkupuude töökeskkonnas ja ohutu käitlemine

1970. aastatel tunnistati vähivastased (keemiaravi) ravimid ohtlikeks ja Ameerika Farmaatsiasüsteemi Tervisesüsteemide Ühing (ASHP) on pärast 1983. aasta soovituse avaldamist ohtlike ravimite käsitlemise kohta juurutanud ohtlike ravimite kontseptsiooni. Föderaalsete määruste kohandamine toimus siis, kui USA tööohutuse ja töötervishoiu amet (OSHA) avaldas esmakordselt oma suunised 1986. aastal ja ajakohastas neid siis 1996., 1999. ja viimati 2006. aastal..

Sellest ajast alates on riiklik tööohutuse ja töötervishoiu instituut (NIOSH) viinud läbi nende ravimite töökoha hindamist. Töökeskkonna kokkupuude vähivastaste ravimitega on seotud mitmete tervisemõjudega, sealhulgas viljatuse ja võimaliku kantserogeense toimega. NIOSHi hoiatusaruandes on teatatud mitmest juhtumist, näiteks kui naisproviisoril diagnoositi üleminekujärgus papillaarrakuline kartsinoom. Kaksteist aastat varem diagnoositi proviisoril seisund, et ta töötas 20 kuud haiglas, kus ta vastutas mitmete vähivastaste ravimite valmistamise eest. Apteekril ei ole ühtegi muud vähktõve riskifaktorit ja seetõttu on selle vähktõve põhjustajaks vähivastaste ravimite toime, ehkki põhjuslikku seost kirjanduses pole kindlaks tehtud. Veel üks juhtum leidis aset siis, kui arvatakse, et kabinettide bioloogilise ohutuse tõrge näitas õendustöötajaid kasvajavastaste ravimite toimel. Uuringud on näidanud genotoksiliste biomarkerite olemasolu kaks ja üheksa kuud pärast seda kokkupuudet.

Kokkupuuteviisid

Antineoplastilised ravimid määratakse tavaliselt intravenoosselt, intramuskulaarselt. intratekaalne või subkutaanne manustamine. Enamikul juhtudel peavad enne ravimi manustamist patsiendile selle valmistama ja töötlema mitu töötajat. Kõik töötajad, kes tegelevad ravimite töötlemise, ettevalmistamise või manustamisega või vähivastaste ravimitega kokkupuutuvates puhastusettevõtetes, võivad potentsiaalselt kokku puutuda ohtlike ravimitega. Tervishoiutöötajad puutuvad ravimitega kokku erinevates olukordades, näiteks juhul, kui proviisorid ja farmaatsiatehnikud valmistavad ette ja töötlevad vähivastaseid ravimeid ning kui õed ja arstid manustavad patsientide ravimeid. Lisaks on nakkusoht ka neil, kes vastutavad vähivastaste ravimite kõrvaldamise eest tervishoiuasutustes..

Nahaga kokkupuudet peetakse peamiseks kokkupuuteviisiks seetõttu, et märkimisväärne arv kasvajavastaseid aineid leiti kindadest, mida kandvad meditsiinitöötajad, kes neid valmistavad, töötlevad ja manustavad. Veel üks tähelepanuväärne kokkupuuteviis on farmakoloogiliste aurude sissehingamine. Hulk uuringuid on uurinud sissehingamist kokkupuuteviisina ja kuigi õhuproovid ei ole näidanud ohtlikku taset, on see siiski potentsiaalne kokkupuuteviis. Nälg on kokkupuuteviis, mis on tervishoiuasutuste vägivaldsete hügieenistandardite tõttu teistest vähem tõenäoline. See on siiski potentsiaalne tee, eriti töökohal, väljaspool terviseinstituuti. Nendega võib ohtlike ravimitega kokku puutuda ka süstimise teel, kasutades nõelnõelu. Selle valdkonna uuringutes on leitud, et kokkupuude töökeskkonnaga toimub meditsiinitöötajate mitme uriiniproovi tõendite uurimisel..

ohud

Ohtlikud ravimid põhjustavad tervishoiutöötajale tõsiseid terviseriske. Paljud uuringud näitavad, et vähivastastel ravimitel võib olla reproduktiivsüsteemile palju kõrvaltoimeid, näiteks loote surm, kaasasündinud väärarengud ja viljatus. Tervishoiutöötajatel, kes puutuvad kokku vähivastaste ravimitega, on paljudel juhtudel kahjulik paljunemine, näiteks spontaansed abordid, surnult sündinud ja kaasasündinud väärarengud. Lisaks on uuringud näidanud, et kokkupuude nende ravimitega põhjustab menstruaaltsükli rikkumisi. Antineoplastilised ravimid võivad suurendada ka nende ohtlike ainetega kokkupuutuvate tervishoiuteenuste osutajate laste õppimisriski..

Lisaks on neil ravimitel kantserogeenne toime. Viimase viie aastakümne jooksul on arvukad uuringud näidanud kasvajavastaste ravimite kantserogeenset toimet. Lisaks on leukeemiat põdevatel inimestel läbi viidud teaduslikud uuringud seotud alküülivate ainete kohta. Nende ravimitega kokkupuutuvate õdede seas on uuringute kohaselt suurenenud rinnavähi, mittemelanoomse nahavähi ja kolorektaalse vähi tekkerisk. Muud uuringud on näidanud, et kasvajavastaste ravimite potentsiaalne genotoksiline toime on tervishoiuasutuste töötajatele..

Ohutu käitlemine tervishoiuasutustes

Alates 2018. aastast ei olnud vähivastaste ravimite jaoks töökeskkonna piirnorme, st OSHA või Ameerika Riikliku Tööstushügienistide Konverentsi (ACGIH) kehtestamata tööohutuseeskirju..

koolitus

NIOSH soovitab kasutada ventilatsioonikappi, mis on mõeldud töötajate kokkupuute vähendamiseks. Lisaks soovitab ta kogu personali väljaõpet, kappide kasutamist, mis viivad läbi ohutusprogrammi tehnika esmase hindamise, ning ravimipaki avamisel, ampullide käsitsemisel või märgistamisel tuleb kanda kaitsekindaid ja hommikumantleid. Isikukaitsevahendite kandmisel tuleb enne kasutamist kontrollida kindade füüsiliste puuduste esinemist ning kanda alati kahekordseid kindaid ja kaitsetüüpe. Tervishoiuteenuse osutajad peaksid enne ja pärast vähivastaste ravimitega töötamist pesema käsi ka seebi ja veega, vahetama kindaid iga 30 minuti tagant või iga kord, kui need torgatakse, ja visake need viivitamatult keemiaravi jäätmemahutisse..

Kasutatavad hommikumantlid peaksid olema polüpropüleeniga kaetud polüetüleenist valmistatud ühekordsed hommikumantlid. Hommikumantleid kandes peaksid inimesed veenduma, et kleidid on suletud ja pikkade varrukatega. Kui ravim on valmis, tuleb lõpptoode täielikult sulgeda kilekotti.

Tervishoiuteenuse osutaja peab hävitama ka kõik tuulutatava kapi sees olevad jäätmemahutid, enne kui need kapist välja viia. Lõpuks peavad töötajad eemaldama kõik kaitseriietused ja panema need kotti, et neid saaks tuulutada.

administreerimine

Narkootikume tohib manustada ainult meditsiinilisi kaitsevahendeid kasutades, näiteks nõelnimekirju ning suletud süsteeme ja meetodeid, näiteks praimerite IV torusid apteegipersonalile ventileeritavas kapis. Töötajad peaksid alati kandma isikukaitsevahendeid, näiteks topeltkindaid, kaitseprille ja kaitseülikondi, avades välimise koti ja kinnitades kohaletoimetamissüsteemi patsiendi ravimite tarnimiseks ning kõigi ravimite käsitsemisel kasutatavate materjalide kõrvaldamisel..

Haiglatöötajad ei tohiks kunagi tuubi eemaldada kasvajavastast ravimit sisaldavast IV kotist ja tuubi süsteemist lahti ühendamisel peavad nad tagama, et tuub on korralikult läbi loputatud. Pärast IV koti eemaldamist peaksid töötajad panema selle koos teiste ühekordseks kasutamiseks mõeldud esemetega otse suletud kaanega kollasesse keemiaravi jäätmemahutisse. Kaitsevahendid tuleb eemaldada ja asetada ühekordseks kasutamiseks mõeldud keemiaravi jäätmete konteinerisse. Pärast seda peate keemiaravi jäätmete koti kahekordistama enne või pärast sisemiste kindade eemaldamist. Lisaks peate enne ravimi manustamiskohast lahkumist alati käsi pesema seebi ja veega..

Treening

Kõik töötajad, kelle töö meditsiiniasutustes põhjustab neile ohtlikke uimasteid, tuleks koolitada. Koolitus peaks hõlmama personali, perenaiste, proviisorite, assistentide ja kõigi vähivastaste ravimite veo ja ladustamisega seotud isikute vastuvõtmist ja vastuvõtmist. Need inimesed peaksid saama teavet ja koolitust, et teavitada neid uimastiohtudest nende tegevusalal. Neid tuleb teavitada nende töökohal tehtavatest toimingutest ja protseduuridest, kus nad võivad kokku puutuda ohtudega, mitmesugustest meetoditest, mida kasutatakse ohtlike narkootikumide esinemise tuvastamiseks ja nende vabanemise viisist, ning uimastite füüsilistest ja meditsiinilistest ohtudest, sealhulgas nende reproduktiivsest ja kantserogeensest ohust. potentsiaalne oht. Lisaks tuleb neid teavitada ja koolitada meetmete kohta, mida nad peavad võtma nende ohtude vältimiseks ja nende eest kaitsmiseks. teavet tuleks anda meditsiinitöötajate kokkupuutel narkootikumidega, see tähendab, et täitke tööpiirkonnas esimene ülesanne ohtlike ravimitega. Lisaks tuleks koolitust korraldada nii uue ohu tekkimisel kui ka uute ravimite, protseduuride või seadmete kasutuselevõtul.

Jäätmekäitluse

Vähivastaseid ravimeid kasutava töökoha puhastamisel ja desinfitseerimisel peate tagama piisava ventilatsiooni, et vältida ravimi kontsentratsiooni õhus. Tööpinna puhastamisel peavad haigla töötajad kasutama saastepuhastus- ja puhastusvahendeid enne ja pärast igat tegevust, samuti vahetuse lõpus. Puhastamiseks tuleb alati kasutada kahekordseid kaitsekindaid ja ühekordseid hommikumantleid. Pärast seda, kui töötajad on puhastuse lõpetanud, peavad nad kollases keemiaravi jäätmemahutis käitlemiseks kasutatavad esemed minema viskama. Pärast kinnaste eemaldamist peaksid nad käed põhjalikult pesema seebi ja veega. Kõik, mis puutuvad kokku vähivastaste ravimite jälgedega, näiteks nõelad, tühjad pudelid, süstlad, laborimantlid ja -kindad, tuleb panna keemiaravi jäätmemahutisse.

reostustõrje

Vähivastase toote lekke korral peaks kehtima kirjalik poliitika. Poliitikas tuleks arvestada erineva suurusega lekete võimalusega, samuti iga suuruse jaoks vajalike järjekordade ja isikukaitsevahenditega. Kvalifitseeritud töötaja peaks töötama suure lekkega ja laskma kogu puhastusvahendi keemiliste jäätmete konteinerisse vastavalt EPA nõuetele, mitte kollastes jäätmekeemiarakendites..

Professionaalne jälgimine

Arstlik järelevalve peaks olema installitud programmi. Kokkupuute korral peavad töötervishoiutöötajad uurima üksikasjalikku ajalugu ja tegema põhjaliku füüsilise läbivaatuse. Nad peaksid kontrollima potentsiaalselt haigestunud töötaja uriini, tehes uriinianalüüsi või mikroskoopilist uuringut, otsides peamiselt verd, kuna teadaolevalt põhjustavad mõned vähivastased ravimid põiekahjustusi.

Mutageenne uriinipidamatus on kasvajavastaste ravimite mõju marker, mida Falk ja tema kolleegid kasutasid esmakordselt 1979. aastal ja milles kasutati bakteriaalse mutageensuse teste. Lisaks sellele, et testi ei ole spetsiifiline, võivad seda mõjutada ka välised tegurid, näiteks toidu tarbimine ja suitsetamine, ning seetõttu kasutatakse seda testi harva. Testil on aga oluline roll horisontaalsete voolukappide kasutamise muutmisel bioohutuskastide vertikaalse voolu jaoks vähivastaste ravimite ettevalmistamisel, kuna endised töötajad puutuvad kokku kõrgetasemelise tervishoiuga. See on muutnud uimastite käitlemist ja vähendanud tõhusalt töötajate kokkupuudet tuumorivastaste ravimitega..

Vähivastaste ravimite biomarkeriteks on tavaliselt uriini plaatina, metotreksaat, uriinipidamatuse tsüklofosfamiid ja ifosfamiid ning 5-fluorouratsiili uriini metaboliit. Lisaks sellele on ka teisi ravimeid, mida kasutatakse ravimite mõõtmiseks otse uriinis, ehkki neid kasutatakse harva. Nende ravimite mõõtmine otse uriinis on märk kõrgest kokkupuute tasemest, aga ka asjaolust, et ravimite imendumine toimub kas sissehingamise või naha kaudu.

Saadaolevad esindajad

Kasvajatevastaste ainete loetelu on ulatuslik. Mõningaid liigitusskeeme on kasutatud vähiravimite jagamiseks mitmeks erinevaks tüübiks..