Kopsuvähi immunoteraapia

Tyulyandin Sergey Alekseevich
Vene kliinilise onkoloogia seltsi esimees,
Kliinilise farmakoloogia ja keemiaravi juhataja,
Direktori asetäitja teadusuuringute alal
Föderaalse riigieelarveasutuse asutatud onkoloogia teadusuuringute keskus N.N. Blokhina »Venemaa tervishoiuministeerium,
Meditsiiniteaduste doktor, professor,
Moskva

Minu hiljutised väljaanded on pühendatud immuunvastuse kontrollpunkti inhibiitorite kasutamise tulemustele mitteväikerakulise kopsuvähi (NSCLC) süsteemse ravi esimesel real. Eelmistel tänavustel AACRi ja ASCO kongressidel teatatud uuringutulemused muutsid täielikult meie arusaama selle läbiviimise olemusest..

Tasub meenutada, et 2016. aasta detsembris oli metastaatilise NSCLC raviskeem äärmiselt lihtne. Aktiveerivate mutatsioonidega adenokartsinoomiga patsiendid olid sihtotstarbeliste ravimite kandidaadid. Pärast türosiinkinaasi inhibiitorite progresseerumist näidati patsientidele keemiaravi määramist. Ülejäänud NSCLC patsiendid olid kemoteraapia kandidaadid. Adenokartsinoomiga patsientidel määrati tsisplatiini ja pemetrekseedi või karboplatiini ja paklitakseeli kombinatsioonid peamiselt esmavaliku keemiaravina. Lamerakk-kartsinoomiga patsientidel määrati esmavaliku keemiaravina tsisplatiini ja gemtsitabiini või tsisplatiini ja paklitakseeli kombinatsioon. Progresseerumise korral määrati patsientidele teine ​​rida pemetrekseedi või dotsetakseeliga.

Kõik muutus 2016. aasta detsembris, kui olid kättesaadavad KEYNOTE 024 uuringu tulemused, kus võrreldi Pembrolizumab PD-1 inhibiitori ja keemiaravi esimese reaga NSCLC patsientidel, kelle PD-L1 ekspressioon oli üle 50%. PD-L1 nii kõrge ekspressioon diagnoositakse 25–30% -l NSCLC-ga patsientidest, sõltumata kasvaja histoloogiast. Pembrolizumabi manustamine esimeses reas vähendas kemoteraapiaga võrreldes märkimisväärselt progresseerumise suhtelist riski 50% ja surmaohtu 37% [1]. Keskmine eluiga pembrolizumabi rühmas ulatus 30,0 kuuni. võrreldes 14,2 kuuga. keemiaravi rühmas koos samaaegse ravi parema talutavusega [2]. Sellega seoses soovitati pembrolizumabi eelistada esmavaliku süsteemseks raviks nii adenokartsinoomi kui ka lamerakulise kartsinoomiga patsientidel, kellel on kõrge PD-L1 ekspressioon. Ei nivolumab ega atesolizumab monoteraapias näidanud NSCLC-ga patsientide eelist keemiaravi ees.

KEYNOTE 189 uuringus adenokartsinoomiga patsientidel, sõltumata PD-L1 ekspressioonist, võrreldi keemiaravi ning keemiaravi ja pembrolizumabi kombinatsiooni. Pembrolizumabi ja keemiaravi kombinatsioon näitas paremaid pikaajalisi tulemusi võrreldes ainult keemiaraviga, vähendades märkimisväärselt progresseerumise ja surma suhtelist riski vastavalt 48% ja 51% [3]. Kombinatsiooni eelist täheldati kõigis uuritud alarühmades, kaasa arvatud patsiendid, kellel oli erinev PD-L1 ekspressioon. Suhteline surmaoht pembrolizumabi lisamisega vähenes PD-L1 ekspressioonita rühmas 41%, PD-L1 ekspressiooni 1-49% kasutavas rühmas 45% ja üle 50% ekspressiooniga rühmas 58%. Jääb ebaselgeks, kas keemiaravi ja pembrolizumabi kombinatsiooni kasutamisest on kasu, võrreldes ainult pembrolizumabiga, mis näitas monoteraapias suurepäraseid tulemusi PD-L1 kõrge ekspressiooniga patsientidel. Kuid enamik eksperte soovitab kõrge ekspressiooniga patsientidel monoteraapiat pembrolizumabiga, reserveerides keemiaravi kombinatsiooni kasutamise madala ekspressiooniga (vähem kui 50%) adenokartsinoomiga patsientidel või selle puudumisel.

IMPower 150 uuringus adenokartsinoomiga patsientidel, sõltumata PD-L1 ekspressioonist, hinnati atesolizumabi lisamise võimalust keemiaravi ja bevatsizumabi kombinatsioonile. Keskmine järelkontroll 9,5 kuud. atesolizumabi lisamine vähendas märkimisväärselt progresseerumise suhtelist riski 38% ja surmaohtu 22%, võrreldes keemiaravi ja ainult bevatsizumabi kombinatsiooniga [4]. Ravitulemuste paranemist atesolizumabi lisamisega täheldati kõigil patsientidel, sõltumata PD-L1 ekspressioonitasemest. Huvipakkuv on atesolizumabi, bevatsizumabi ja keemiaravi kombinatsiooni kõrge aktiivsuse täheldamine aktiveerivate mutatsioonidega patsientidel, kes on samal ajal edenenud türosiinkinaasi inhibiitorite vastu.

Oli veel üks grupp patsiente, kelle jaoks oli vaja esimeses reas kindlaks teha immunoteraapia efektiivsus. Nendel patsientidel on lamerakk-kartsinoom ja PD-L1 ekspressioon on alla 50%. KEYNOTE-407 uuringus võrreldi keemiaravi ning keemiaravi ja pembrolizumabi kombinatsiooni patsientidel, kellel oli IIIb-IV astme lamerakk-kartsinoom, sõltumata PD-L1 ekspressioonitasemest. Keskmine jälgimisperiood 8 kuud oli seostatud kombinatsiooniga surma suhtelise riski vähenemisega 36% ja progresseerumisega 44% võrreldes keemiaraviga [5]. Pembrolizumabi lisamisega täheldati oodatava eluea pikenemist kõigis analüüsitud alarühmades, sealhulgas ka neil, kus PD-L1 ekspressioon oli erinev. Tehti esialgne järeldus, et pembrolizumabi lisamine keemiaravile parandab märkimisväärselt ja oluliselt lamerakk-kopsuvähiga patsientide pikaajalisi ravitulemusi, sõltumata PD-L1 ekspressioonitasemest. Saadud tulemused on tõsiseks argumendiks pembrolizumabi ja keemiaravi kombinatsiooni registreerimisel eelistatava esmavaliku süsteemse ravina patsientidel, kellel on lamerakuline kartsinoom madala PD-L1 ekspressiooniga.

Lamerakk-kartsinoomiga patsientide puhul võrreldi iMpower 131 uuringus kemoteraapiat keemiaravi ja atesolizumabi kombinatsiooniga, sõltumata PD-L1 ekspressioonitasemest. Keskmine jälgimisperiood on 17 kuud. atesolizumabi lisamine keemiaravile vähendas progresseerumise suhtelist riski 29% võrreldes ainult keemiaraviga, mõjutamata üldist elulemuse määra [6].

Joonis 1. Metastaatilise NSCLC-ga patsientide ravi taktika (vastavalt uuringute tulemustele).

Seega muutsid läbiviidud uuringud soovitusi esimese süsteemse ravi rea valimiseks NSCLC-ga patsientidel (joonis 1). Keemiaravi, mis kuni viimase ajani oli nende patsientide peamine ravi, on kaotanud iseseisva tähtsuse. PD-L1 kõrge ekspressiooniga patsientidel piisab tõenäoliselt ainult pembrolizumabi väljakirjutamisest. Adenokartsinoomi ja madala PD-L1 ekspressiooniga patsientidel on näidustatud pembrolizumab ja keemiaravi või atesolizumabi, bevatsizumabi ja keemiaravi kombinatsioon. Lamerakk-kartsinoomiga ja madala PD-L1 ekspressiooniga patsientidel on soovitatav pembrolizumabi ja keemiaravi kombinatsioon. Selle patsientide rühma jaoks võib soovitada atesolizumabi ja keemiaravi kombinatsiooni..

Ravi taktika määramiseks peame lisaks histoloogiale ja kasvajas aktiveerivate mutatsioonide olemasolule teadma ka PD-L1 ekspressiooni taset. Vene kliinilise onkoloogia selts on molekulaarse geneetilise diagnoosimise programmi (www.cancergenome.ru) osana hakanud määrama PD-L1 ekspressiooni kasvajas. Loodetakse, et immuunvastuse kontrollpunkti inhibiitorite monoklonaalsete antikehade kasutamine eraldi või kombinatsioonis keemiaraviga saab kättesaadavaks ka Venemaa onkoloogidele, mis kindlasti parandab metastaatilise NSCLC-ga patsientide pikaajaliste tulemuste märkimisväärset paranemist.

Märksõnad: mitteväikerakk-kopsuvähk, pembrolizumab, atesolizumab, keemiaravi.

1. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG jt. Pembrolizumab versus keemiaravi PD-L1-positiivse mitteväikerakkulise kopsuvähi korral. N. Engl. J. Med. 2016; 375 (19): 1823-1833.
2. Brahmer JR, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG jt. Tervisega seotud elukvaliteedi tulemused pembrolizumabi ja keemiaravi osas kaugelearenenud, PD-L1-positiivse NSCLC (KEYNOTE-024) korral: mitmekeskuseline, rahvusvaheline, randomiseeritud, avatud 3. faasi uuring. Lancet Oncol. 2017 dets; 18 (12): 1600-1609.
3. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S jt. KEYNOTE-189: randomiseeritud topeltpime, 3. faasi uuring pembrolizumabi või platseeboga koos pemetrekseedi ja plaatinaga kui metastaatilise NSCLC esmatasandi ravi. AACR 2018.
4. Socinsky M. A., Jotte R. M., Cappuzzo F, et al. Atesolizumab metastaatilise mittealkoonilise NSCLC esmavaliku raviks. N. Engl. J.Med 2018, avaldatud veebis 4. juunil.
5. Paz-Ares L, Luft A, Tafreshi A jt. KEYNOTE-407: karboplatiini-paklitakseeli / nab-paklitakseeli 3. faasi uuring koos pembrolizumabiga või ilma metastaatilise lamerakujulise NSCLC jaoks. ASCO 2018.
6. Jotte RM, Cappuzzo F, Vynnychenko I jt. IMpower131: atezolizumabi + karboplatiini + paklitakseeli või nab-paklitakseeli või karboplatiini + nab-paklitakseeli kui randomiseeritud III faasi juhusliku III faasi uuringu 1L-i terapeutilises laias laastus NSCLC. ASCO 2018; abstraktne LBA9000.

Autoriõigus © Vene Kliinilise Onkoloogia Selts (RUSSCO)
Materjalide täielik või osaline kasutamine on võimalik ainult portaali administratsiooni loal.

Kopsuvähi immunoteraapia NSCLC

Kopsuvähk on laastav haigus, mis põhjustab maailmas igal aastal peaaegu 1,6 miljonit surma. Kopsuvähki on piisavalt üksikasjalikult uuritud nii raku kui ka molekulaarsel tasemel. Haigus võib vähirakkude mikroskoopiliste omaduste põhjal jagada paljudesse kategooriatesse. Kõige tavalisemaks vormiks nimetatakse mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC), mis moodustab 57% kõigist kopsuvähi juhtudest.

Teadlased on paljude aastate jooksul tuvastanud geenimutatsioone, näiteks: KRAS, EGFR, MET, TP53, KEAP1, BRAF, PI3K, CUL3, ATM ja ALK, mis aitavad kaasa vähi progresseerumisele. Need edusammud haigusbioloogias on näidanud haiguse kõrget molekulaarset keerukust..

Nende geenide tüüp ja sagedus võivad kopsuvähiga patsientidel olla väga erinevad, andes kliinikutele võimaluse klassifitseerida ja ravida ainulaadsete molekulaarsignatuuride põhjal, mis on iga juhtumi puhul eraldi tuvastatud. Kuid molekulaarne mitmekesisus esindab ka ravile vastupidavuse mehhanismi ja operatsiooni järgset taastekke riski. Lisaks sellele mõjutab kasvaja mikrokeskkond, milles see kasvab..

Nagu enamiku vähiliikide puhul, sõltub kopsuvähi ravi suuresti avastamise staadiumist. Algstaadiumis on soovitatav kirurgiline eemaldamine. Hilisemates etappides järgitakse retsidiivi vältimiseks tavaliselt plaatinapõhist keemiaravi koos bioteraapiaga.

Kopsuvähi spetsiifiliste alatüüpide molekulaarsed allkirjad annavad onkoloogidele võimaluse kasutada spetsiaalselt välja töötatud ravimeetodeid, mis on suunatud patsiendil tuvastatud spetsiifilistele mutatsioonidele. Muutusi teatud geenides, näiteks EGFR ja ALK, täheldatakse sageli kopsuvähi korral ja need on ainulaadsed sihtmärgid immunoteraapias..

Selle põhjal, millist geeni patsiendil muudetakse, valitakse ja manustatakse patsiendile konkreetne ravim. Näiteks on gefitiniib ja erlotiniib suunatud epidermise kasvufaktori retseptorile (EGFR). Muud näited hõlmavad selliseid ravimeid nagu Crizotiniib, Cerinitib ja Alectinib, mis kõik mõjutavad ALK mutatsioone.

Vemurafeniib, Trametinib, Bevatsizumab suurendavad ka patsiendi elulemust. Kahjuks saavad mõned retseptoritest uue mutatsiooni omandades kohaneda ja muutuda ravimresistentseks. Sellistel juhtudel võivad onkoloogid terapeutilise resistentsuse ületamiseks valida muud ravimikombinatsioonid..

Mõnel juhul võib kasvaja PD-L1-geeni üleekspresseerida ja interakteeruda T-rakkude pinnal esineva PD-1 valguga. See omakorda inaktiveerib T-rakke, võimaldades kasvajarakkudel immuunvastusest kõrvale hoida ja kiiresti kasvada. Antikehad, nagu näiteks Pembrolizumab ja Nivolumab, võivad häirida seda PD-1 ja PD-L1 vahelist interaktsiooni, mis võimaldab T-rakkude taasaktiveerumist ja uut rünnakut tuumorirakkude vastu. Sarnaselt on sellised ravimid nagu Atazolizumab, Durvavumab ja Ipilimumab kontrollpunkti inhibiitorid, mis aktiveerivad T-rakke.

Primaarse kopsukasvaja immunoteraapia enne operatsiooni parandab immuunvastust, luues rohkem kasvajaspetsiifilisi T-rakke, mis võivad pärast kasvaja eemaldamist pikka aega edasi levida kogu kehas ja hävitada kõik metastaatilised kolded, hoides ära vähi edaspidise taastekke.

Kliiniliste uuringute tulemused näitasid, et enamikul patsientidest oli kasvaja patoloogiline regressioon. Kõigil neil kasvajatel oli tihe immuunrakkude infiltratsioon ja väike arv eraldatud allesjäänud pahaloomulisi vähirakke. Pärast immunoteraapiat tehtud analüüs näitas tsütotoksiliste T-rakkude kuhjumist kasvajas, samuti uute T-raku kloonide avastamist kasvajas, mida ei olnud enne vähiravi biopsias..

Leiti, et Opdivo (Nivolumab) neoadjuvandi manustamisskeem on mitteväikerakk-kopsuvähi I-III etapis ohutu ja asjakohane. Nivolumabi ja Ipilimumabi kombinatsioon enne operatsiooni põhjustab kasvaja regressiooni, mis lihtsustab kirurgide ülesannet tunduvalt - operatsioon on lihtsam ja ilma tarbetu komplikatsioonide riskita, võimaldades remissiooni ja taastumist.

Hoolimata asjaolust, et immunoteraapia on onkoloogias suhteliselt uus valdkond, on meetod juba ennast tõestanud kui revolutsioonilist vähiravi. See toimib, aktiveerides patsiendi immuunsussüsteemi vähirakkude äratundmiseks ja hävitamiseks. Iisraeli immunoregulatsiooni ja immunoteraapia eksperdid optimeerivad protokolle mitmesuguste vähkide ja eriti kopsuvähi korral.

Tecentriq immunoteraapia karboplatiini ja Abraxan Celgene keemiaraviga vähendab kaugelearenenud mitte-väikeste rakkude lamerakk-kartsinoomiga inimeste haiguse süvenemise või surma riski.

Primaarse kasvaja eemaldamise operatsioon tehakse tavaliselt enne muude kopsuvähi raviviiside, näiteks keemiaravi ja kiiritusravi rakendamist. Operatsioonieelse immunoteraapia uus skeem võimaldab teil saada paremat tulemust kopsuvähi raviks, mida lähiminevikus oli üsna raske saavutada..

Iisraeli ravi määramine

Esialgse diagnoosimis- ja raviprogrammi koostamiseks meie kliinikus ning eeldatava maksumuse prognoosimiseks palun täitke kontaktvorm ja saatke meile haiguslugu.

Võta meiega ühendust:
Tel Avivi KLIINIK
Viber, WhatsApp, Telegram
Tel: +972544942762
E-post post:
[e-posti aadress on kaitstud]
Skype: meditsiiniline turism
Aadress: st. Weizman 14,
Tel Aviv, Iisrael

Immunoteraapia

Pahaloomuliste kasvajate moodustumine toimub peaaegu igal kolmandal inimesel. Onkoloogia on diagnostika valdkonnas üks esimesi kohti maailmas. Teadlased otsivad endiselt paremat meetodit inimorganite vähi raviks. Immunoteraapia on meetod vähi raviks antikehadega. See on uus meetod, mille on välja töötanud teadlased ja meditsiinitöötajad. Immunoteraapia on kvalitatiivselt muutnud lähenemisviisi patoloogia prognoosimisele teatud patsientide rühmades, pakkudes suuri võimalusi täielikuks taastumiseks ja varasema elu juurde naasmiseks.

Meetodi kirjeldus

Immuunsus reageerib teravalt võõra raku olemasolule - keha hakkab aktiivselt tootma antikehi, mis hävitavad patogeene. Inimese immuunsussüsteem on loodud selleks, et võidelda praeguste ebatüüpiliste patogeenidega. Vähkkasvaja moodustub siis, kui muutunud DNA kromosoomidega rakk hakkab kiiresti jagunema. Esialgses etapis toodab haige patogeen minimaalselt toksiini, mis vähendab immuunsüsteemi poolt ohtlike kasvajate äratundmise tulemust. Haiguse hilisemates staadiumides ei saa süsteem hakkama, mis põhjustab metastaaside massilist levikut kogu kehas..

On teada onkoloogilised moodustised, mis tekitavad immuunsussüsteemi kahjustavaid aineid. Sellised kasvajad pärsivad keha kaitsefunktsioone, mis viib patsiendi heaolu järsu halvenemiseni. Sellistel juhtudel on kehal haiguse vastu võitlemiseks vaja immuunsussüsteemi abi..

Immunoteraapia on ravi, mis hõlmab immuunsussüsteemi kunstlikku mõjutamist ravimitega. Meetodi põhimõtted on kaitsefunktsioonide stimuleerimine või mittespetsiifiliste funktsioonide allasurumine. Keha looduslike kaitsefunktsioonide aktiveerimisel kasutatakse ravimeid, mis stimuleerivad haiguse vastu võitlemiseks varjatud reserve. Valitud juhtudel on kaitsemeetmete mahasurumiseks vajalik immunoloogia, näiteks keha hävitab terved rakud.

Immunodiagnoosimine on kaasaegne ravimeetod, mille eesmärk on stimuleerida keha iseseisvalt võitlema erinevat laadi haigustega. Traditsiooniline teraapia on suunatud patoloogia mõju kõrvaldamisele. Immunoteraapiaga mõjutab terapeutilise toime suund haiguse põhjust, mis suurendab ravi efektiivsust.

Selle teraapia kasutamisel kõrvaltoimed praktiliselt puuduvad, mis suurendab eelist teiste ees. Immuunmeetodit kasutatakse hõlpsalt onkoloogias, nakkuslike patoloogiate, allergiliste reaktsioonide, endometrioosi ja teiste ravis. Patsientide kliinilised uuringud näitavad terapeutiliste meetmete kvalitatiivset resonantsi, millel on positiivne mõju eeldatavale elueale.

Onkoloogias kasutatavad ravimeetodid

Onkoloogia immunoteraapia aitab käivitada organismi loomulikke kaitsevõimet. See on teadlaste välja töötatud uus meetod. On teada mitmeid ravimeetodeid, mida meditsiinikeskused sageli kasutavad:

• Spetsiifilises immunoprofülaktikas kasutatakse ravimeid, mis sisaldavad vähi antigeene. See on efektiivne meetod onkoloogia ravis. Kasutatakse vähi kombineeritud ravis. Allergeenispetsiifiline immunoteraapia (ASIT) käivitab looduslikud varud vähiga võitlemiseks. Antigeenispetsiifilises ravis kasutatakse ravimeid, mis sisaldavad dendriitrakke. Selliste ravimite väljakirjutamine suurendab keha vastupidavust uue kasvaja moodustumisele. Kopsuvähi algstaadiumis võimaldab see meetod patsiendil elada rohkem kui 5 aastat 25% -l kõigist juhtudest. 3-4-nda etapi munasarjade onkoloogia abil on võimalik patsiendi elu pikendada 35% -ni.
• Nakkusliku iseloomuga haiguste - kõhutüüfuse, düsenteeria ja teiste - raviks kasutatakse mittespetsiifilisi immunoteraapia meetodeid. Vähi vastu kasutatakse selliseid meetodeid harva. Vähi mittespetsiifilist immunoteraapiat kasutatakse ainult moodustamise algfaasis. Üks neist meetoditest oli vereülekanne - kuni 100-200 ml päevas. Kuid samal ajal on oht nakatuda hepatiiti, HIV-nakkusesse või muudesse tõsistesse patoloogiatesse. Vereülekandeks peab olema tugev argument. Mõnikord kasutatakse vere asemel natiivset valkude ja immunoglobuliinidega rikastatud plasmat - see peatab onkoloogiliste patogeenide toime ja pärsib kasvaja kasvu.

Väikestes kehaosades metastaasidega vähki on raske ravida ja sellega kaasnevad hirmuäratavad sümptomid. Seetõttu on kiireloomuline peatada haiguse edasine levik.

Immunoteraapia eelised ja puudused

Vähi immunoteraapia on suhteliselt uus meetod, mille kliinilised uuringud on tõestanud oma tõhusust võitluses ohtliku haiguse vastu. Kasvajavastane ravi nõuab integreeritud lähenemist, kasutades mitut tüüpi ravimeid. Inimene võib kindlaksmääratud meetodil elada rohkem kui 5 aastat kasvaja raske staadiumi korral.

Arstid rõhutavad immunoteraapia eeliseid:

• Vähivastases võitluses käivitatakse keha kaitsefunktsioonid.
• Kasutatakse vähi antigeene, mis stimuleerivad immuunsussüsteemi aktiivseid punkte..
• Immuunsus suureneb, mis stimuleerib vähi patogeenide äratundmist.
• Meetodit iseloomustab valutus ja see on sageli ette nähtud inimestele, kes ei tohiks gammakiirtega keemiaravi kasutada..

Hoolimata ravi efektiivsusest on meetodil puudusi, mida tuleb enne kasutamist kaaluda:

• Kõrvaltoimete võimalik manifestatsioon, mida väljendavad neeru kudede põletikulised protsessid.
• Mõnikord täheldatakse kõrget uriinisisaldust uriinis..
• Nefrootilise sündroomi tunnused.
• Palavik.
• Kesknärvisüsteemi häired, millega kaasnevad ärritus ja erutus.
• Üldine väsimus, mis avaldub ilma nähtava põhjuseta.
• Südamepuudulikkuse teke ravimi taustal.

Selliste sümptomite esinemisel asendatakse ravim sarnase toimega ravimiga või valitakse teist tüüpi teraapia. Ravi viiakse läbi range meditsiinilise järelevalve all, et välistada võimalikud negatiivsed tagajärjed..

Meetodi rakendamine erinevat tüüpi onkoloogia ravis

Antigeenispetsiifilist teraapiat kasutavad arstid aktiivselt maksa, ajukoore, söögitoru ja glioblastoomi vähihariduses. Seda kasutatakse põie, kõhunäärme või eesnäärme kudedes, emaka kaelas, rinnus, maos jne esinevate kasvajate korral. Arstid valivad ravikuuri individuaalselt. Ravimi valikut mõjutavad patsiendi füüsiline seisund, meditsiinilised näidustused, patoloogia tüüp ja staadium..

Kopsuvähk

Kopsikoe onkoloogia on diagnoosimise üks esimesi kohti. Mehed põevad seda haigust sagedamini kui naised. Haigust iseloomustab kõrge suremus patsientide seas.

Kehas on väike kogus vähi antigeene, mida immunopreparaadid võivad mõjutada. Seda kasutatakse efektiivselt haiguse ravis. Eriti see meetod näitab suurt efektiivsust mitteväikerakulise onkoloogia diagnoosimisel, väikeste rakkudega kopsuvähi korral on taastumise protsent madalam.

Terapeutiliste meetmete puhul kasutatakse järgmisi tüüpe:

• Monoklonaalsete antikehade kasutamine pahaloomuliste kasvajate vastu võitlemiseks;
• Inhibiitorite kasutamine, mis pärsivad keha kaitsevõimet;
• Kasvajavastaste ravimite väljakirjutamine;
• Immuunsuse rakuline stimuleerimine, millega kaasneb T-lümfotsüütide terapeutiline liikumine.

Meditsiinipraktikas on näiteid kõrvaltoimete ilmnemisest, nii et teraapia toimub haiglas arsti järelevalve all.

Piimanäärmevähk

Rinnanäärme onkoloogia on pahaloomulise iseloomuga naistehaiguste hulgas esikohal. Diagnoositud 12% -l kõigist patoloogiatest. Rinnavähi korral suureneb HER-2 retseptori valgu tootmine - see põhjustab pahaloomuliste patogeenide kiiret jagunemist. Rinnavähk näitab geneetiliselt negatiivseid onkoloogilisi omadusi.

Immunoteraapiat kasutatakse HER-2 valgu juuresolekul neoplasmas. Ravim süstitakse kasvaja koesse õhukese nõela abil - see võimaldab teil mitte vigastada tervet kudet. Selle ravimeetodi kõrvaltoimeid praktiliselt ei diagnoosita, seetõttu võib ravimeid koos teistega pikka aega kasutada..

Patsiendil on kasvaja kasvu aeglustumine, vähirakud surevad järk-järgult. Naine võib elada rohkem kui 5 aastat ja naasta oma endise elu juurde.

Muud tüüpi onkoloogia

Onkoloogiline protsess võib alata mis tahes elundis - see sõltub paljudest teguritest. Eesnäärme, naha, vere jne vähk Ajukasvaja kahjustab nägemist, mälu ja koordinatsiooni. Täheldatakse ka teisi raskeid sümptomeid, mis halvendavad inimese heaolu. Haiguse varases staadiumis on raske kindlaks teha väljendunud märkide puudumise tõttu. Esimesed sümptomid ilmnevad metastaasidega keha muudesse organitesse.

Immunoteraapiat kasutatakse järgmist tüüpi onkoloogias:

• Melanoomi korral aitab kasvajavastaste antigeenide kasutamine vähendada vähktõve toksilisust. Kaitsefunktsioonide funktsiooni stimuleerimine aitab peatada melanoomi leviku kogu kehas. Terapeutilistel eesmärkidel kasutatakse Keitruda, Opdivo ja teisi..
• Onkoloogilise moodustumisega mao kudedes kuni 3. staadiumini kasutatakse kirurgilist ravimeetodit. Metastaaside leviku peatamiseks ja patoloogia raskete sümptomite peatamiseks on vajalik immunoteraapia viimases mittetöötavas staadiumis. Kandideerimine - Trastuzumab, Ramucirumab jne..
• Neeruvähi korral tsütokiinide rühma kuuluvad ravimid, kontrollpunkti inhibiitorid.

Meetod on osutunud tõhusaks paljude pahaloomuliste haiguste ravis. Ravimi valik sõltub kasvaja tüübist ja patsiendi heaolust.

Immunoteraapia vähi erinevates staadiumides

Meetodit saab kasutada vähktõve mis tahes staadiumis. Kahes esimeses etapis iseloomustavad tõhusust kõrged määrad. Teraapias kasutatakse enamasti kirurgilist sekkumist, sest see vähendab retsidiivi riski. Pärast operatsiooni võimaldab immunostimulantide kasutamine kiiremat taastumist.

Patoloogia hilisemates etappides on teraapia kasulik inimestele, kellel on keemiaravi ja kiirituskursuste negatiivne tulemus. Ravimid käivitavad haiguse vastu võitlemisel keha looduslikud varud. See aitab vähendada halba enesetunnet ja parandada patsiendi seisundit..

Immunoteraapia abil on haigust võimatu ravida neljas etapis. Kuid ravimid pikendavad inimese elu mitu aastat ja peatavad rasked sümptomid. See võimaldab inimesel veeta viimased aastad mugavamates tingimustes..

Immunoteraapias kasutatavate ravimite rühmad

Ravi pahaloomuliste kasvajate immunostimulantidega kasutatakse erinevatel etappidel. Meetodit kasutatakse koos teiste terapeutiliste meetoditega, et suurendada taastumisvõimalusi..

Arstid kasutavad sarnaseid ravimirühmi:

• Tsütokiinid käivitavad immuunsussüsteemi loomuliku reaktsiooni võitluses pahaloomuliste patogeenidega - Interleukin, Interferon.
• Plaaniline üldine vaktsineerimine suurendab keha vastupanuvõimet onkoloogilisele protsessile.
• Inhibiitorid aitavad pikendada patsiendi elu 5-aastaseks või enamaks - imatiniib, CTLA4 inhibiitor jne..
• Valke sisaldavad retseptorid aitavad aeglustada vähktõve immuunvastust.
• PDL1 inhibiitor, mida kasutatakse aju, kõri ja põie kasvajate ravis.

Immuunsussüsteemi stimuleerimiseks erinevates patoloogiates parima ravimi leidmise suunas tehtavaid uuringuid jätkatakse. Samuti teevad arstid tähelepanekuid meetodi kasutamise kohta koos keemiaravi, sihtravimite ja kiirgusega. Te ei saa ise neid uimasteid kasutada, sest see võib põhjustada üleannustamise sümptomeid koos tüsistuste tekkega.

Immunoteraapia Venemaal

Kirjeldatud meetodit kasutatakse Venemaal laialt vähkkasvajate hävitamisel. Arst määrab sobiva ravimi, mis võib käivitada loomulikke immuunsusreaktsioone. Immuunsus tuvastab vähi patogeenid ja alustab pahaloomuliste rakkude hävitamist. Kuid teraapiat teeb keeruliseks väike antigeenide hulk. Seetõttu on enne kasutamist vajalik patsiendi põhjalik uurimine.

Kasvajakoesse sisestatud antigeenid pole inimestele kahjulikud. Kuid ravimite kasutamine tablettide kujul võib provotseerida tervislike kudede joobeseisundit. Enne ravikuuri viiakse läbi üksikasjalik diagnostika, mille eesmärk on leida õige ja tõhus ravim.

Immunoteraapiat kasutavad sageli vähikeskused. Igas kliinikus kasutatakse erinevat tüüpi ravi, mille eesmärk on pahaloomuliste patoloogiate hävitamine..

Teraapiaprotsess

Onkoloogiaravi sõltub suuresti immuunsuse seisundist. Kunstlike ravimeetodite kasutamine näitab ajutist tulemust, mille saab fikseerida keha kaitsesüsteemi loomulike reageeringute abil. Keha immuunvastuse käivitamisega kasutatakse spetsiifilisi bioloogilisi aineid. Ravimid pärsivad tuumori kasvu, taaselustades keha kaitsvaid omadusi.

Selliste ravimitena kasutatakse monoklonaalseid antikehi, mis kombineeruvad sisemiste antigeenidega ja alustavad ühist võitlust haiguse vastu, ning tsütokiine, mis stimuleerivad tuumori moodustumise immuunvastust. Antigeenid blokeerivad toitainete juurdepääsu vähile. See viib kasvaja edasise kasvu peatumiseni.

Aine valmistatakse individuaalselt, kasutades kasvaja biomaterjali. Seejärel tuleb vaktsiini ettevalmistamine koos põhjaliku kontrolliga. Teraapiakursus võtab mitu kuud. Isik on raviarsti kontrolli all - see võimaldab teil jälgida haiguse seisundit.

Ravivormid

Igal ravimil on erinev mõju patoloogilisele moodustumisele. Selle tegevusega seoses eristatakse järgmisi raviviise:

• Immuunkorrektsiooni eesmärk on käivitada keha loomulik kaitsevõime, mis ei suuda oma kohustusi täita. Ravimid korrigeerivad immuunsust suurendavate immuunrakkude aktiivsust.
• Immunomoduleeriv ravi mõjutab kõiki kaitsefunktsioone. Ravim võib immuunsussüsteemi aeglustada või vastupidi aktiveerida - see sõltub patoloogia tüübist ja patsiendi seisundist.
• Immunorestruktsioon hõlmab doonori tüvirakkude siirdamist, et stimuleerida keha immuunsüsteemi. Seda tüüpi on Iisraeli vähikliinikud juba aastaid tõhusalt kasutanud..
• Autoseroteraapiat iseloomustab seerumi viimine verest, mis on kuumutatud temperatuurini 56 kraadi. Biomaterjali kasutab doonor või patsient ise. Kursus kestab 16-24 päeva.
• Autopioteraapia erineb kasutatud seerumiga autoseroteraapiast. Biomaterjalide kujul ilmneb mäda inimese enda põletikulisest fookusest. Kursus kestab 1-10 päeva.
• Immuunglobuliini valgu tootmise stimuleerimiseks kasutatakse asendusravi. See stimuleerib keha aktiivset võitlust haigusega..

Immunoteraapia protseduuri eristab privaatne lähenemine ja pikk ravikuur, kuna seerum valmistatakse tema enda biomaterjalist. Isik jääb arsti järelevalve alla, et tuvastada tüsistused varases staadiumis.

Kopsuvähi immunoteraapia. RUSSCO konverents "Mitteväikerakk-kopsuvähk". Bristol-Myers Squibbi satelliitsümpoosion

• MÄRKSÕNAD: kopsuvähk, immunoteraapia, soolevähk, keemiaravi, sihtravi, kirurgiline ravi, krizotiniib, tseritiniib, alektiiniib, nivolumab, Opdivo

Kopsuvähi ravimteraapia areng

Kopsuvähki peetakse surmade suure levimuse ja sageduse tõttu üheks kõige olulisemaks ülemaailmseks terviseprobleemiks. Nagu märkis onkoloogia riikliku meditsiinilise uuringu keskuse (NIC) keemiaravi ja uuenduslike tehnoloogiate osakonna juhataja. N.N. MD Petrova, professor Svetlana Anatolyevna PROTSENKO, tuvastab Ameerika Ühendriikides igal aastal umbes 234 tuhat uut kopsuvähi juhtu ja registreerib selle pahaloomulise patoloogia tõttu enam kui 154 tuhat surma. Üldiselt on viieaastane elulemus 18,6% 1, 2.

Venemaal võtab kopsuvähk, mis moodustab umbes 52 tuhat uut juhtumit, pahaloomuliste kasvajate esinemissageduse struktuuris kolmanda koha ja suremuse struktuuris esimese koha (2016. aastal 51 346 juhtu) 3, 4. Ligikaudu 50% patsientidest sureb esimesel aastal pärast diagnoosimist, 70% -l patsientidest diagnoositakse haigus hilisemas staadiumis. Seetõttu on viieaastane üldine elulemus teiste pahaloomuliste kasvajatega (soole-, rinna-, eesnäärmevähk) võrreldes väga madal - ainult 4% 4, 5.

Kopsuvähi ravi algoritm sisaldab lokaalseid kontrollimeetodeid (kirurgiline ravi, kiiritusravi) ja ravimite kasutamist (keemiaravi, sihtteraapia ja immunoteraapia).

Aja jooksul on väikeste rakkude kopsuvähki (NSCLC), mis on kõige levinum kopsuvähk, kasutatava ravimiteraapia esimese ja teise rea uute lähenemisviiside ilmnemine suurendanud patsientide keskmist elulemust mitmelt kuult ühele kuni kahele aastale, isegi haiguse hilises staadiumis.

Keemiaravi plaatinaravimitega omab stabiilset positsiooni NSCLC levinud vormidega patsientide ravis. Hinnanguliselt ulatub NSCLC-ga plaatina dublettravi taustal üldise ravivastuse sagedus 28–37% -ni, keskmine üldine elulemus (S) on 7–14 kuud, progresseerumiseni kuluv aeg on 4–6 kuud ja üheaastane S - 33–59% 6,7.. Enamikul plaatina dublettidel on sarnased reageerimise ja ellujäämise määrad..

On tõestatud, et ellujäämise mõttes on dubleti režiimil eelis monoteraapia režiimi ees ja tripleti režiimil on eelis dubleti režiimi ees 8, 9. NSCLC-ga patsientidel võib kaaluda bevatsizumabiga kolmikute raviskeemi hea seisundi olemasolu ja koagulogrammi muutuste puudumist.

Pärast keemiaravi kuuri on kopsuvähiga patsientidel säilitusravi tõhususe analüüsimisele pühendatud palju uuringuid. Ehkki säilitusravi gemtsitabiini, bevatsizumabi või pemetrekseediga on osutunud tõhusaks progressioonivaba elulemuse (PFS) suurendamisel, ei ole OS-i olulist paranemist täheldatud 10.

NSCLC ravimiteraapia meetodi valimisel tuleb arvestada, et iga järgneva keemiaravi režiimi korral väheneb NSCLC-ga patsientide keskmine OB 11. Seetõttu tuleks esimese teraapialiigina valida kõige tõhusam meetod.

Sihtravimite tulekuga on NSCLC patsientide ravivõimalused laienenud. Leiti, et kopsuvähil on lisaks morfoloogilisele kontrollimisele ka alatüübid sõltuvalt mutatsioonide olemasolust. Esimene tuvastatud mutatsioon oli EGFR mutatsioon. See esineb 5–10% -l NSCLC-ga patsientidest, enamasti mittesuitsetajatel, adenokartsinoomiga, peamiselt naistel ja Aasia elanikkonnas. Lokaliseerimine - geeni EGFR 12 18–21 eksonis.

Praegu on NSCLC suunatud teraapia EGFR-geeni mutatsiooniga esindatud türosiinkinaasi inhibiitorite (ITC) kolme põlvkonnaga (gefitiniib, erlotiniib, afatiniib, osimertiniib). Igal ravimil on plusse ja miinuseid, eriti toksilisuse osas. Kõiki neid ravimeid saab kasutada NSCLC esimeses ravis EGFR-i mutatsiooniga patsientidel..

III faasi uuringus võrdles FLAURA osimetiniibi ja esimese põlvkonna TTC efektiivsust. Näidati osimertiniibi eelist keskmise PFS saavutamisel, mis jõudis 18,9 kuuni. Erlotiniibi / gefitiniibi rühmas oli see näitaja 10,2 kuud. Osimertiniib registreeriti NSCLC teise rea ravimina mutatsiooniga EGFR T790M.

Mittesuitsetajate mitte-lamerakk-kartsinoomiga tuvastatakse ALK translokatsioon 5% juhtudest. ALK mutatsioon määratakse peamiselt kombinatsioonis EML4-ga. EGFR mutatsioon ja ALK translokatsioon on reeglina üksteist välistavad 13. Tänapäeval kasutatakse ALK translokatsiooniga NSCLC-ga patsientide esimese raviskeemina kahte põlvkonda sihtravimeid (krizotiniib, tseritiniib, alektiiniib), mille korral saavutatakse OS-i sagedus umbes 70%, PFS-i mediaan on 11-16,6 kuud..

Sihtravimite (krizotiniib, dabrafeniib, trametinib) kasutamine NSCLC-ga patsientidel, kus esinevad haruldased mutatsioonid ROS1 ja BRAF V600E, võimaldab saavutada keskmise PFS-i 10–19 kuud.

Koos mutatsioonidega EGFR, ALK, ROS1 toimub KRAS-i mutatsioon 15–25% juhtudest. Seda mutatsiooni seostatakse EGFR-i inhibiitorite halva prognoosi ja madala efektiivsusega. MET mutatsiooni seostatakse ka halva prognoosiga (üleekspressioon 25–75%).

Kindel läbimurre kopsuvähi ravis on seotud immuno-onkoloogiliste ravimite, eriti PD-1 ja PD-L1 immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorite tekkega. Eriti muljetavaldavad tulemused saavutati arenenud NSCLC-ga, progresseerumisega pärast eelmist keemiaravi.

Praegu viiakse läbi NSCLC esimese rea kombinatsioonravi tõhususe ja ohutuse uuringuid, näiteks nivolumab kombinatsioonis ipilimumabi või nivolumabiga kombinatsioonis keemiaraviga..

“Täna on onkoloogidel üsna lai valik erinevaid ravimeid. Kuid ravimi valik peaks olema rangelt individuaalne. Niisiis, patsiendil, kellele on ette nähtud immunoteraapia PD-1 inhibiitoriga, on vaja kindlaks määrata PD-L1 ekspressioon. Mida kõrgem see on, seda tõhusam on ravi, ”selgitas professor S.A. Protsenko kokkuvõtteks.

Immunoteraapia koht NSCLC ravis

Muidugi on immunoloogiline lähenemisviis oluliselt muutnud NSCLC ravi kontseptsiooni. GBUZ-i "Peterburi kliinilise teadusliku ja praktilise meditsiinilise abi osutamise keskuse (onkoloogia) kliinilise teadusliku ja praktilise keskuse" bioteraapia osakonna juhataja sõnul MD Fedor Vladimirovitš MOISEENKO, onkoloogi arsenalis saadaval olevad ravimid ei aita kõiki patsiente. Ennustavatest markeritest võib olla palju abi..

Esimene ja levinum ennustav biomarker on PD-L1 ekspressioon. See võib olla väga kõrge (> 50%), mõõdukas (> 1%) või puududa. Teine biomarker võib olla mutatsiooniline koormus 14. Nende biomarkerite uuring põhineb NSCLC-ga patsientide ravitaktikate valimisel aktiveerivate mutatsioonidega või ilma..

PD-L1 kõrge ekspressioon diagnoositakse peaaegu kolmandikul NSCLC-ga patsientidest. KEYNOTE 024 uuringus said NSCLC patsiendid, kelle PD-L1 ekspressioon oli ≥ 50%, esimese võimalusena immunoteraapiat või keemiaravi. On näidatud immunoteraapia eelis tavapärase keemiaravi ees kopsuvähi progresseerumise ja surma riski vähendamisel 15.

KEYNOTE 042. uuringus käsitleti NSCLC-ga patsientide immuunravi ja standardse tsütostaatilise ravi võrdleva tõhususe hindamist kui esimest rida. Patsiendid, kellel oli erinev PD-L1 ekspressioonitase. Lisaks olid patsiendid, kelle ekspressioonitase oli PD-L1 ≥ 50% ja 1 kuni 49%, 2/3.

Terve patsientide rühma analüüsimisel (PD-L1 ≥ 1%) märgiti pembrolizumabi immunoteraapia eelist suurema OS-i saavutamisel. PD-L1 ekspressiooniga patsientidel (1 kuni 49%) polnud immunoteraapial siiski olulist eelist keemiaravi ees. Teadlased püstitasid hüpoteesi, et OS-i eelis saavutati tänu 46,9% -le patsientidest, kelle PD-L1 oli ≥ 50% ja kes reageerisid hästi PD-1 inhibiitori ravile 16.

Leiti, et NSCLC-ga patsientide rühmas, kellel oli PD-L1 ekspressioonitase, 75... 100% reageerisid ravile kaks korda enam kui patsientide rühmas, kellel ekspresseerus PD-L1, 50-74%. Eelnevast järeldub, et patsientidele, kelle PD-L1 ekspressioonitase on 95% või kõrgem, tuleb määrata immunoteraapia. Patsientidele, kelle PD-L1 ekspressioonitase on 1 kuni 49%, on tsütostaatilise ravi talumatuse korral ette nähtud esmavalik immunoteraapia..

Praegu on läbi viidud mitmeid uuringuid PD-1 / PD-L1 inhibiitorite ja esmavaliku keemiaravi efektiivsuse kohta NSCLC-s. Uurimistulemused (KEYNOTE 189, iMpower 150, iMpower 132, KEYNOTE 407, iMpower 131, CheckMate 227) 17–22 näitasid, et PD-1 / PD-L1 inhibiitorite ja keemiaravi kombinatsioon suurendab PFS-i ja OV-d võrreldes keemiaraviga nagu mitte-lamerakujulistel ja lamerakk-kartsinoomiga. Muidugi on immunoteraapia toksilisus märkimisväärselt madalam kui immunoteraapia ja keemiaravi kombineeritud kasutamisel. Kombineeritud ravi taustal ulatub febriilse neutropeenia tekkega 3-4-kraadise neutropeenia tekke tõenäosus 35% -ni.

Veel üks biomarker, mida võib ennustavaks pidada, on mutatsiooniline koormus (TMB). TMB mõju CTLA-4 inhibiitorite (ipilimumab) efektiivsusele melanoomi korral on tõestatud mitmetes uuringutes. TMB on mutatsioonide arv kasvajarakkude kodeerivas genoomis 1 megabaasis (1 miljon nukleotiidi). Tõhusa immuunvastuse saavutamiseks pole oluline mitte nende kogus, vaid nende mutatsioonide kvaliteet. Mutagetsioonid, millel on antigeensus, võivad ilmneda kartsinogeneesi hilises staadiumis ja neid leidub ainult väikeses osas kasvajarakkudes. Seetõttu puudub hoolimata suurest mutatsioonikoormusest immunoteraapia väljendunud toime mõnikord. Samal ajal võivad bioloogilistel põhjustel, eriti kartsinogeneesi mehhanismil, põhjustatud neoantigeenid olla tuumorite tekke aluseks ja neid võib leida kõigist kasvajarakkudest. Siis on efekti tõenäosus oluliselt suurem. Näidati, et kõrge TMB-ga (> 100 tonni / eks.) Immunoteraapiat saanud patsientidel oli OS märkimisväärselt kõrgem (p = 0,04) kui madalama TMB-ga patsientidel (≤ 100 MT / ex) 23.

Oluline punkt: TMB ja PD-L1 ekspressioonitaseme vahelist seost ei tuvastatud. Tuumoril, millel on kõrge mutatsiooniline koormus ja suur vastuse tõenäosus konkreetse immunoteraapia võimaluse korral, ei pruugi olla PD-L1 ekspressiooni.

CheckMate 026 uuring ei kinnitanud nivolumabi eelist keemiaravi ees NSCLC patsientide esimeses ravis, isegi alarühma analüüsi osana, sõltuvalt PD-L1 ekspressiooni tasemest. Pärast seda analüüsisid teadlased nivolumabi ja keemiaravi tõhusust sõltuvalt mutatsioonikoormuse suurusest. Erinevalt keemiaravist näitas nivolumab kõrgemat efektiivsust kõrge TMB-ga patsientide rühmas (rohkem kui 10 mutatsiooni kodeeriva genoomi 1 megabaasi kohta): keskmine PFS oli vastavalt 9,7 ja 5,8 kuud, 24. Lisaks jõudsid teadlased järeldusele, et PD-1 inhibiitorid on kõige tõhusamad suure mutatsioonikoormuse korral ja PD-L1 ekspressioon> 50%.

CheckMate 227 uuringus analüüsiti NSCLC-ga patsientide nivolumabi või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni väljakirjutamise teostatavust, samuti esmavaliku keemiaravi. Patsiendid, kelle ekspressioon oli PD-L1> 1% (n = 1189), jaotati kolme rühma: nivolumabi monoteraapia 240 mg iga kahe nädala järel, nivolumabi kombinatsioon 3 mg / kg iga kahe nädala järel ja ipilimumabi kombinatsioon 1 mg / kg iga kuue nädala järel ning keemiaravi rühmas. NSCLC-ga patsiendid, kelle ekspressioon oli PD-L1 10 mb / mb) 26. Näidati nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni eelist keemiaravi ees: keskmine PFS oli vastavalt 7,2 ja 5,5 kuud, ühe aasta PFS - 43 ja 13%, objektiivse ravivastuse määr (PSR) - 45,3 ja 26,9%, keskmine aeg reageerimiseni - vastavalt 2,7 ja 1,5 kuud. Kombineeritud immunoteraapia rühmas ei ole ravivastuste keskmist kestust saavutatud..

Suure mutatsioonikoormusega patsientidel on nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioon efektiivsem kui keemiaravi, sõltumata PD-L1 ekspressioonist (rohkem või vähem kui 1%) ja kasvaja histoloogilisest tüübist (lamerakk-kartsinoom, adenokartsinoom) 25. Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioon on aga seotud immuunvahendatud kõrvaltoimete tekkega. Kuigi 3. - 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus oli võrreldav keemiaravi kasutamisel esinevaga (31 vs 36%), katkestati ravi sagedamini immunoteraapia rühmas (17 vs 9%) 27.

Praegu on nivolumabi monoteraapia määramise näidustus NSCLC-ga patsientide teine ​​raviviis, progresseerudes pärast plaatinat sisaldava keemiaravi. Nivolumabi efektiivsust NSCLC-ravi teises reas uuriti kahes III faasi uuringus - CheckMate 017 ja CheckMate 057 28, 29. Võrdlusravimina kasutati dotsetakseeli.

Nivolumabi saavatel lamerakujulise NSCLC-ga patsientidel oli keskmine OB üheksa kuud, dotsetakseeli kasutanud patsientidel kuus kuud ja OB aasta jooksul vastavalt 42 ja 24%. Mitte-lamerakujulise NSCLC-ga patsientide hulgas oli keskmine OB nivolumabi kasutamisel 12,2 kuud ja dotsetakseeli kasutamisel 9,4 kuud. OB näitaja oli aasta jooksul vastavalt 51 ja 39%, 30.

Uuringute tulemustele tuginev analüüs näitas, et nivolumabravi mõju korreleerub otseselt PD-L1 ekspressiooni tasemega: nivolumabi rühmas täheldati kõige suuremat efektiivsust NSCLC-ga patsientidel, kelle PD-L1 ekspressioon oli> 50%, sõltumata kasvaja histoloogilisest struktuurist 31.

Seega, vaatamata teatavatele edusammudele NSCLC-ga patsientide ravis immunoterapeutilisi ravimeid kasutades, püsib PD-1 inhibiitoritega ravile reageerivate patsientide arvu suurenemise probleem endiselt aktuaalne. Ennustatavad biomarkerid (TMB> 10 mb / mb, PD-L1> 1%, PD-L1 ≥ 50%) võivad aidata valida patsiente, kellel on immunoteraapiale kõige parem vastus, mis on oluline immunoloogiliste ravimite uute kombinatsioonide ilmnemise taustal..

Nivolumabi efektiivsus kliinilises praktikas NSCLC-ga patsientidel

Laialdase NSCLC ja adenokartsinoomiga patsientide ravis tavapärase tavapärase ravi korral optimaalse terapeutilise lähenemisviisi demonstreerimiseks esitas Peterburi linna kliinilise onkoloogia dispanseri keemiaravi osakonna nr 11 onkoloog Inna Vladimirovna AVRAMENKO kolm kliinilist juhtumit.

Kliiniline juhtum 1. Patsient B., sündinud 1962. aastal Rindkere elundite rutiinse röntgenograafia (OGC) käigus selgus 2015. aasta juulis vasakpoolses kopsus üksik ümar moodustis. Hiljem tehti hariduse biopsiaga fibrobronhoskoopia (FBS). 25. augustil 2015 kinnitati histoloogilise uuringu abil vasaku ülaosa bronhi lamerakk-kartsinoom. Molekulaarset geneetilist uuringut ei ole läbi viidud ebapiisava materjali tõttu.

Patsienti uuriti. OGK-de kompuutertomograafia tulemused näitasid vasaku kopsu neoplasmat koos mediastiniumi sissetungiga, mediastinumi laienenud lümfisõlmedega, paremal asuvate supraclavikulaarsete lümfisõlmedega ja hüdroperikardiga. Aju magnetresonantstomograafia (MRI), kõhuõõne, vaagna kompuutertomograafia (CT) ei näidanud patoloogia olemasolu ja spetsiifilisi luukahjustusi. Fibrogastroduodenoskoopia andmete põhjal diagnoositi patsiendil atroofiline gastriit. Diagnoos: vasaku ülaosa bronhi vähk, T3N3M0 (III B). Samaaegne patoloogia: südame isheemiatõbi (CHD), kõhuõõne sektsiooni sündroom (ACS), II astme hüpertensioon, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK), krooniline bronhiit, kardiovaskulaarsete tüsistuste oht - 3. Laboratoorsed parameetrid normi piires, seisund vastavalt ECOG skaala - 0.

Enne kliiniku arsti tõstatub alati optimaalse ravivõimaluse valimine. Sel juhul pole kirurgiline ravi ja kiiritusravi valitud meetodid. Keemiaravi ja süsteemne teraapia jäävad.

Patsiendile B. määrati tsisplatiini ja gemtsitabiini kombinatsiooniga kuus keemiaravi tsüklit, kuid väljaarenenud hematoloogilise toksilisuse tõttu õnnestus ainult viis. Jaanuaris 2016 viidi ravi läbi osalise taandarenguga, millele järgnes patsiendi jälgimine.

2016. aasta aprillis näitas kontrollkatse lümfisõlme suuruse suurenemist piki aordi kaare esipinda, primaarset kahjustust - ilma negatiivse dünaamikata.

Otsustati viia patsiendile B. läbi esmase fookuse ja piirkondlike metastaaside tsoonide kiiritusravi. Patsient sai seda tüüpi ravi mais-juunis 2016. Ravi taustal suudeti protsessi ainult stabiliseerida..

2016. aasta septembris tekkis patsiendil B. raske õhupuudus koos minimaalse füüsilise koormusega, madala palaviku ja tugeva nõrkusega, mis tõi kaasa töövõime järsu languse.

Uuring näitas mediastiinumi lümfisõlmede suurenemist, lümfogeense kartsinoomatoosi ilmnemist.

Optimaalsete võimaluste hulka kuulusid polü- ja monokeemiaravi (etoposiid, nababiin), immunoteraapia (pembrolizumab, nivolumab) või suunatud teraapia. Sel ajal oli linna onkoloogiaosakonnas NSCLC-ga patsientide Nivolumabi immunoteraapia laiendatud kättesaadavuse programm, kuhu see patsient kaasati.

Alates 2016. aasta oktoobrist sai patsient immunoteraapiat nivolumabiga 3 mg / kg üks kord kahe nädala jooksul. Pärast 1,5-kuulist ravi nivolumabiga (kolm ravimi süsti) lõpetas patsient täielikult palaviku, õhupuuduse, asteenia. Ta läks tagasi tööle. CT OGK andmetel täheldati pärast nelja nivolumabi süstimist osalist taandarengut. Nivolumabi immunoteraapia taustal iga kahe kuu tagant kavandatud täiendava järelkontrolliga täheldati jätkuvat osalist taandarengut.

Septembrist 2016 kuni märtsini 2018 sai patsient B. 39 süsti nivolumabi, millega kaasnes haiguse osaline taandumine. Lisaks heale efektiivsusele on nivolumabil soodne toksilisuse profiil. Pärast kuut süstimist oli patsiendil 1. astme hepatotoksilisus, mis peatati hepatoprotektoritega. Pärast 27 ravimi süstimist ilmnes kreatiniini taseme isoleeritud tõus, mis peatati glükokortikosteroidide infusioonravi (GCS) abil. Pärast nivolumabi 28. manustamist tehtud kontroll-uuringu käigus selgus pulmoniit - vasakpoolse kopsu „jäätunud klaasi” S10 tihenemiskoht oli kuni 5 mm läbimõõduga.

Nivolumabi viimane 29. manustamine toimus 19. aprillil 2018. Nädal varem (12. aprillil) uuriti patsienti, kaasa arvatud biopsiaga FBS: tuumorirakke ei tuvastatud. Kõik muud kliinilised ja biokeemilised parameetrid, samuti elektrokardiogrammi andmed olid vastuvõetavates väärtustes. 2018. aasta mais ei ilmunud patsient järgmist ravimi süsti. Sugulased teatasid, et ta suri 10. mail 2018. Surm ägeda südamepuudulikkuse tõttu.

Kliiniline juhtum 2. Patsient B., sündinud 1950. aastal 2015. aasta mais ilmus õhupuudus, valutav valu rindkere paremas pooles, köha koos röga, nõrkus. 2015. aasta novembris näitas fluorograafia moodustumist paremas kopsus.

2015. aasta detsembris pöördus patsient B. linna onkoloogiakliinikusse, kus talle tehti video-abiga mediastinoskoopia ja mediastiinumi lümfisõlmede biopsia. Histoloogilisel uurimisel selgus lamerakk-kopsuvähi metastaasid. Molekulaarset geneetilist uuringut ei ole läbi viidud. CT OGK andmetel - parema kopsu alaosa moodustumine, luude pleuraga tihedalt külgnev, 6,5 × 3,5 cm, ebaühtlaste kontuuridega ja keskel hävitusõõnsusega. Hargnenud lümfisõlmed on laienenud. Aju MRI, kõhuõõne ja vaagnaelundite CT - ilma patoloogiata.

Diagnoos ravi ajal: parema kopsu alakeha perifeerse bronhi vähk T2N2M0 (IIIA). Samaaegne patoloogia: IHD, ACS, II astme hüpertensioon, krooniline südamepuudulikkus, KOK, krooniline bronhiit, alajäsemete veenilaiendid, kardiovaskulaarsete tüsistuste oht - 3. Laboratoorsed parameetrid on normi piires. ECOG olek - 1.

Optimaalsetest ravivõimalustest valiti keemiaravi. Detsembrist 2015 kuni 2016. aasta maini läbis patsient kuus tsüplatiini ja etoposiidi kombinatsiooniga keemiaravi tsüklit. See töötlemismeetod võimaldas protsessi stabiliseerida..

Juulis 2016 esines patsiendil suurenenud õhupuudus, köha suurenemine. CT näitas metastaaside esinemist paremal asuvates supraclavikulaarsetes lümfisõlmedes, mediastiinumi lümfisõlmede kasvu ja primaarse fookuse kasvu.

Alates 2016. aasta juulist sai patsient immunoteraapiat nivolumabiga 3 mg / kg üks kord kahe nädala jooksul.

Pärast kolme ravimi süstimist näitas patsient kliinilist paranemist - õhupuuduse leevendamist, asteeniat. Kaks kuud pärast immunoteraapia algust tehtud CT OGK näitas protsessi stabiliseerumist ja nelja kuu pärast osalist taandumist. Seejärel näitas järelkontroll jätkuvat osalist regressiooni.

Juulist 2016 kuni detsembrini 2018 tegi patsient B. 64 nivolumabi süsti. Sellega kaasnes köha raskuse oluline vähenemine, õhupuudus, üldine nõrkus. Alates 25. detsembrist 2018 täheldati immunoteraapia taustal kõrvaltoimeid suureneva asteenia, söögiisu vähenemise, peapöörituse, samuti lühiajalise teadvusekaotuse episoodi kujul. Aju MRT tulemuste kohaselt oli spetsiifilise ajukahjustuse tõenäosus välistatud.

Laboratoorses uuringus tuvastas patsient hüponatreemia, kloriidi taseme languse. 31. detsembril 2018 viidi patsient B. haiglasse kodade virvenduse paroksüsmiga. Rünnak peatati naatriumi ja kaaliumi lahuste sisseviimisega.

Nii sai patsient B. juulist 2016 kuni detsembrini 2018 64 nivolumabi süsti, mis võimaldas saavutada kasvajaprotsessi osalist taandarengut. Pärast 29-kuulist ravi katkestati immunoteraapia kõrvaltoimete tõttu.

Kliiniline juhtum 3. Patsient, sünd 1955 2011. aasta oktoobris ilmnes subfebriilne palavik, kaela lümfisõlmede suurenemine. CT OGK paljastas parema kopsu neoplasmi S10, mediastiinumi lümfadenopaatia ja muutused kopsudes. 9. novembril 2011 tehti patsiendile video mediastinoskoopia ja mediastiinumi lümfisõlmede biopsia. Histoloogilise uuringu käigus leiti madala astme adenokartsinoomi metastaasid. 24. novembri 2011. aasta immunohistokeemilise uuringu tulemuste kohaselt vastas immunofenotüüp ja histoloogiline struktuur kopsu adenokartsinoomile. Molekulaargeneetiliste testide käigus molekulaarseid mutatsioone ei tuvastatud..

Diagnoos ravi ajal: parema kopsu alaosa lülisamba perifeerse bronhi T1N3M1 vähk, metastaasid kaela lümfisõlmedes, kopsud. Samaaegne patoloogia: südame isheemiatõbi, ASA, stenokardia II funktsionaalne klass, hüpertensiooni II staadium, kardiovaskulaarsete tüsistuste oht - 3. Laboratoorsed parameetrid on normi piires. EGOC staatus - 1.

Patsiendile määrati vastavalt skeemile kuus keemiaravi tsüklit: karboplatiini AUC6 + paklitakseel. Keemiaravi tsüklid, mis viidi läbi 2011. aasta detsembrist 2012. aasta aprillini, aitasid protsessi täiendava jälgimisega stabiliseerida. 2013. aasta juulis registreeris patsient kasvajaprotsessi progresseerumise. 2013. aasta augustist novembrini läbis ta kuus dotsetakseeli keemiaravi tsüklit, mis tagas protsessi stabiliseerumise järgneva jälgimisega.

Patsienti jälgiti 2014. aasta veebruarini, mil tuvastati haiguse progresseerumine. Määrati kolmas keemiaravi liin: kuus tsüklit karboplatiini AUC5 ja pemetrekseedi. Pärast protsessi stabiliseerumist 2015. aasta septembrist kuni 2016. aasta jaanuarini sai patsient säilitusravi pemetrekseediga.

2016. aasta detsembris suurenes parempoolse kopsu S10-s fookuse suurus, õhupuuduse ja köha ilmnemine. Patsient osales immunoteraapia laiendatud juurdepääsu programmis ja alates 2017. aasta veebruarist sai ta nivolumabi 3 mg / kg üks kord kahe nädala jooksul..

CT OGK andmetel täheldati pärast nelja nivolumabi süstimist protsessi stabiliseerumist. Pärast 3,5-kuulist ravi nivolumabiga ilmnes kliiniline paranemine õhupuuduse, köha leevenemisena. ECOG - 1 punkt.

Kokku süstis patsient 42 nivolumabi süsti raviskeemis 3 mg / kg, misjärel viidi ta immuunravile 480 mg nivolumabiga kord nelja nädala jooksul. Pärast ravimi kahte süsti lõpetati ravi naha toksilisuse (sügeluse) tõttu. Kokku süstis patsient 44 nivolumabi süsti, mille ravi võimaldas saavutada osalise regressiooni.

Immunoteraapia toksilisuse profiili esindas hepatotoksilisus, mis peatati hepatoprotektorite kasutamisel, samuti hüpotüreoidism, mida kohandas Eutirox. Patsient täheldas suuõõnes tugevat kuivust, mis hiljem tasandati, ja naha sügelust, mis vajas pikaajalist hormoonravi antihistamiinikumidega.

Sellegipoolest on nivolumabi immunoteraapia osutunud ülitõhusaks: 2017. aasta veebruarist kuni 2018. aasta detsembrini kestnud 44 ravimi süstimine soodustas protsessi osalist taandumist.

Väikerakk-kopsuvähi uued ravivõimalused

Väikerakk-kopsuvähk (MRL) moodustab umbes 14% kõigist kopsuvähi juhtudest. Samal ajal on Nimitsky onkoloogia teaduskeskuse kliinilise onkoloogia teadusliku uurimisinstituudi torakoabdominaalse osakonna kirurgiaosakonna nr 13 onkoloogi sõnul onkoloogia N.N. Blokhina, Ph.D. Tatjana Dmitrievna BARBOLINA, MRL viitab agressiivsetele ja kiiresti progresseeruvatele haigustele, mis esinevad enamasti eakatel patsientidel, kes kuritarvitavad suitsetamist, ja mida iseloomustab ebasoodne prognoos.

Reeglina reageerib suurem osa patsientidest (86%) algsest keemiaravi plaatinaravimitest koos etoposiidiga. Alates 1983. aastast on seda režiimi peetud jääkide piirnormi tavapäraseks raviks. Kuid MRT-ga patsientide üldine ellujäämise määr kasutatavate ravimeetodite (keemiaravi, kiiritusravi, kirurgiline ravi) taustal nõuab uute lähenemisviiside otsimist.

Sihtravi ja immunoteraapiat peetakse kaasaegseteks ja aktiivselt arenevateks teraapiavaldkondadeks. Kahjuks pole siiani ükski sihtrühma kuuluvatest ravimitest näidanud MPD tõhusust. Sellega seoses on eriti huvipakkuvad immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorid, mis toimivad CTLA-4 ja PD-1 signaaliülekande radadel..

Nivolumabi ja ipilimumabi ning nivolumabi monoteraapia efektiivsust väikerakulise kopsuvähi korral ja TMB tähtsust biomarkerina uuriti uuringus Checkmate 032 33. Uuringus osalesid kaugelearenenud MRL-iga patsiendid, kes olid varem saanud ühte või mitut plaatina sisaldavat ravi. Patsientidele (n = 404) määrati nivolumabi monoteraapia (n = 245) või nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioon (n = 156). Uuring hõlmas randomiseerimata ja randomiseeritud kohorte..

Monoteraapia rühma patsiendid said nivolumabi 3 mg / kg iga kahe nädala järel kuni progresseerumiseni või talumatuseni. Kombineeritud ravi rühma patsiendid said algselt nivolumabi 1 mg / kg ja ipilimumabi 3 mg / kg kombinatsiooni iga kolme nädala järel, nelja tsükli järel, mille järel nad hakkasid võtma nivolumabi 3 mg / kg iga kahe nädala järel kuni progresseerumiseni. Esmaseks tulemusnäitajaks peeti objektiivsete reageeringute sagedust, sekundaarset - OS, PFS, vastuste ohutust ja kestust.

Saadud andmete kohaselt oli randomiseerimata kohordi MPL-i teises ravis nivolumabi monoteraapia randomiseerimata kohord (n = 98) 11% ja nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi kasutamisel (n = 61) - 23%. Keskmine ravivastuse kestus oli vastavalt 17,9 ja 14,2 kuud. Efekt ei sõltunud PD-L1 ekspressioonist, kuna enamikul patsientidest (82%) oli PD-L1 ekspressioon alla 1%. Nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonigrupis olid ühe- ja kaheaastased OB-d oluliselt kõrgemad kui nivolumabi monoteraapia rühmas - 40 ja 26% versus 27 ja 14%.

Juhuslikku rühma kuulusid peamiselt üle 65-aastased mehed, kes olid eelnevalt saanud keemiaravi sõltumata kasvaja tundlikkusest ja kes olid pahatahtlikud suitsetajad, kellel oli funktsionaalne seisund vastavalt ECOG 1 skaalale. Uuringu tulemuste kohaselt olid randomiseeritud kohordi PSR-väärtused võrreldavad mitte-randomiseeritud kohordi väärtustega: kombineeritud raviga nivolumab koos ipilimumabiga (n = 95) - 21%, monoteraapiana nivolumabiga (n = 147) - 12%.

Kuna vaatlusperiood oli vähemalt 12 nädalat, hindasid teadlased kolme kuu PFS-i ja OS-i. Nivolumabi + ipilimumabi kombinatsioonravi näitas eelist nivolumabi monoteraapia ees PFS-i saavutamisel nii randomiseeritud (30 versus 18%) kui ka mitterandomiseeritud rühmas (36 versus 27%). Kolme kuu OB-indeks oli võrreldav mõlemas rühmas ja rühmas (64 versus 65%).

Ohutuse hindamisel selgus, et kombineeritud ravi taustal on kõrvaltoimete esinemissagedus kõrgem kui nivolumabi monoteraapias. Ravi ohutuse hindamise koondatud andmed näitasid, et nivolumabi + ipilimumabi kombinatsioonirühmas (n = 156) täheldati 4. ja 4. astme kõrvaltoimeid 37% juhtudest ning nivolumabi monoteraapia rühmas (n = 245) 12% juhtudest. juhtumid 33.

Immunoteraapia režiimide efektiivsus MRL-i osas ei sõltu PD-L1 34 ekspressioonist. Samal ajal kinnitati mutatsioonilise koormuse olulisus MPD immunoteraapia biomarkerina. Mutatsioonikoormuse uurimiseks oli saadaval 86% tuumori proovidest. Sõltuvalt saadud tulemustest jaotati patsiendid kolme rühma - madala, keskmise ja kõrge TMBga.

Kombineeritud ravi saanud kõrge mutatsioonikoormusega patsientidel oli ORR 46,2%, ühe aasta PFS - 30% ja ühe aasta OS - 62%. Keskmise ja madala mutatsioonikoormusega oli BSO vastavalt 16 ja 22,2%, PFS - 8 ja 6% ning OM - 20 ja 23%. Vastupidiselt kombineeritud raviskeemile osutus nivolumabi monoteraapia vähem efektiivseks: suure mutatsioonikoormusega oli PSR 21,3%, PFS - 21% ja OM - 35%. Keskmise ja madala mutatsioonikoormusega oli ORR vastavalt 6,8 ja 4,8%, PFS - 4 ja 3,1% ning OM - 26 ja 22%..

Seega olid MPD ja kõrge TMVga patsientidel ROO, PFS ja OM kõrgemad kui madala ja keskmise TMVga patsientidel, nii nivolumabi monoteraapia rühmas kui ka nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonravi rühmas.

Saadud tulemuste põhjal jõuti järeldusele, et nivolumab, nii mono- kui ka ipilimumaabiga kombineeritult, näitab MRI-ga patsientide rahuldavat tolerantsust ja head efektiivsust pärast keemiaravi üleminekut. Nivolumab on juba registreeritud kaugelearenenud piirnormiga patsientide raviks, kellel on pärast keemiaravi edenenud haigus.

Immuno-onkoloogiline ravim nivolumab (Opdivo) on inimese monoklonaalne antikeha, mis tugevdab immuunvastust, blokeerides PD-1 seondumise PD-L1 ja PD-L2 ligandidega.

Uuringud on näidanud, et nivolumabi (Opdivo) kasutamine patsientidel, kellel on tsisplatiini sisaldava keemiaravi korral lamerakujuline ja mitte-lamerakujuline NSCLC, suurendades oodatava eluea pikkust ja ravi paremat talutavust võrreldes standardraviga.

Ravimi Opdivo efektiivsust kinnitatakse nii kliiniliste uuringute kui ka laiendatud juurdepääsu programmi kaudu kliinilises praktikas. Juba on saadud uusi andmeid nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni efektiivsuse ja rahuldava talutavuse kohta NSCLC esmatasandi ravis ning MPLC teise ja kolmanda rea ​​ravina.

Ravim Opdivo (nivolumab) on heaks kiidetud monoteraapiana lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise kopsuvähiga patsientidel pärast plaatina sisaldava ravi kasutamist. Lisaks on tänapäeval Oddivo (nivolumab) ainus immuno onkoloogiline ravim, mis on heaks kiidetud MPD raviks pärast keemiaravi progresseerumist plaatinapreparaatide ja vähemalt ühe muu raviliini alusel.