Farmakoloogiline rühm - taimset päritolu antineoplastilised ained

Kartsinoom

Alarühmade ettevalmistused on välistatud. Luba

Kirjeldus

Selle rühma peamised tööriistad on vinblastiin, vinkristiin, vinorelbiin, dotsetakseel, irinotekaan, paklitakseel, teniposiid, topotekaan, etoposiid jne..

Vastavalt D.A. Kharkevitš, taimset päritolu kasvajavastaseid ravimeid võivad esindada järgmised rühmad:

1. Vinca roosad alkaloidid - vinblastiin, vinkristiin.

2. Jugapuu alkaloidid (taksaanid) - paklitakseel, dotsetakseel.

3. Kilpnäärme podofüllumist erituvad podofüllotoksiinid - etoposiid, teniposiid.

4. Suure kolhitsiumi alkaloidid - demekoltsiin (kolhamiin), kolhitsiin.

Enamik alkaloide on faasispetsiifilised kasvajavastased ained, s.o. efektiivne rakutsükli teatud faasides.

Alkaloidid võib vastavalt toime rakenduse punktile jagada kahte rühma:

- mikrotuubulitega töötavad rakud (kolhitsiin, vinca alkaloidid, taksaanid);

- topoisomeraasi inhibiitorid (etoposiid, teniposiid, irinotekaan, topotekaan).

Vinca alkaloidid on struktuurilt sarnased ained, mille keemilises struktuuris on kaks polütsüklilist ühikut - vindoliin ja katarantin. Vinca alkaloidide hulka kuuluvad vinblastiin ja vinkristiin - alkaloidid, mis on eraldatud roosast vinca taimest (Vinca rosea L.), samuti vindesiin ja vinorelbiin - vinblastiini poolsünteetilised derivaadid. Vinorelbiin erineb struktuurilt teistest vinca alkaloididest struktuuris 8-liikmelise karantiinitsükli olemasoluga (9-liikmelise asemel). Nende alkaloidide kasvajavastane toime tuleneb mõjust rakkudele rakutsükli M-faasis (mitoosi faas).

Mfaosi normaalses (korrektses) käigus profaasietapis algab akromatiini spindli moodustumine, mis lõpeb metafaasi staadiumis. Rakkude jagunemise lõpuks laguneb spindl (eukarüootse raku iga jagunemise ajal moodustub mitootiline spindel ja see reguleerib kromosoomide orientatsiooni ja jaotust kahes tütarrakus). Tsütoplasmaatiline globaalne valgu-tubuliin osaleb spordi spindli keermete (mikrotuubulite) ehituses.

Tubuliin on dimeerne valk, mis koosneb kahest sarnasest, kuid mitte identsest alaühikust - alfa-tubuliinist ja beeta-tubuliinist. Mõlema alaühiku molekulmass on umbes 50 kD (53 kD ja 55 kD) ja need erinevad isoelektrilises punktis pisut. Teatud tingimustel polümeriseeruvad ja sõltuvalt raku vajadustest moodustavad tubuliini dimeerid lineaarsed ahelad, mis koosnevad vahelduvatest alfa-tubuliini ja beeta-tubuliini molekulidest (protofilamentidest), millest moodustuvad mikrotuubulid.

Mikrotuubulid moodustavad raku jagunemise ajal mitootilise aparaadi (mitootiline spindel) aluse ja on ka raku tsütoskeleti oluline komponent. Need on vajalikud paljude faasidevaheliste rakufunktsioonide rakendamiseks, sealhulgas rakkude ruumilise kuju säilitamiseks, organellide rakusisene transport. Neuronites osalevad mikrotuubulite kimbud närviimpulsside ülekandmisel.

Iga mikrotuubul on silinder, mille välisläbimõõt on umbes 24 nm ja sisemine kanal läbimõõduga umbes 15 nm, mikrotuubi pikkus on mõni mikron. Seinad on ehitatud 13 protofilament, mis on paigutatud spiraali ümber keskõõnsuse. Mikrotuubulid on dünaamilised polaarstruktuurid (+) - ja (-) - otstega. Nii tubuliini polümerisatsioon kui ka depolümerisatsioon toimuvad mikrotuubulite otstes, suurimad muutused toimuvad (+) otsas.

Vinca alkaloidide antimitootilist toimet vahendab peamiselt mikrotuubulitele avalduv mõju: seondumine mikrotuubulite tubuliinimolekulidega (väljendunud afiinsuse tõttu) pärsib need selle valgu polümerisatsiooni, pärsib jagunemis spindli moodustumist (mikrotuubulite kokkupanek) ja peatab mitoosi metafaasi etapis. Vinca alkaloidid võivad muuta ka aminohapete, cAMP, glutatiooni metabolismi, kalmoduliinist sõltuva Ca 2+ transpordi ATPaasi aktiivsust, rakkude hingamist, nukleiinhapete ja lipiidide biosünteesi.

Arvatakse, et erinevate vinca alkaloidide toimemehhanismis on mõningaid erinevusi, mis võivad olla tingitud erinevustest nende keemilises struktuuris, koostoimes tubuliini molekuli erinevate osadega ja erinevatest interaktsioonidest mikrotuubulitega seotud valkudega. Need valgud võivad muuta alkaloidide ja mikrotuubulite tubuliiniga interaktsiooni olemust, mis selle tulemusel määrab ka mõned nüansid erinevate alkaloidide toimimisel. Niisiis, in vitro on vinblastiinil, vinkristiinil ja vinorelbiinil tubuliini mikrotuubulitesse monteerimisel umbes sarnane toime, kuid vinorelbiinil puudub spetsiifiline toime spiraali moodustumise indutseerimise osas.

Eksperimentaalses võrdlevas uuringus, milles käsitleti vinblastiini, vinkristiini ja vinorelbiini mõju mitootilise spindli mikrotuubulitele ja aksonite mikrotuubulitele hiireembrüodes neuroni arengu varases staadiumis, näidati, et vinorelbiin toimib mitootilise spindli mikrotuubulitele selektiivsemalt.

Naturaalseid vinca alkaloide (vinkristiini, vinblastiini) kasutatakse kiiresti vohavate neoplasmide raviks. Üks laialdaselt kasutatavaid vincaalkaloide - vinkristiini kasutatakse peamiselt ägeda leukeemia, lümfogranulomatoosi ja ka teiste kasvajahaiguste (manustatuna intravenoosselt üks kord nädalas) kombineeritud keemiaravis. Vinkristiini neurotoksiline toime võib avalduda neuromuskulaarse ülekande, neuroloogiliste komplikatsioonide, sealhulgas paresteesia, motoorsed häired, kõõluste reflekside kadumine, sooleparesis on võimalik kõhukinnisuse esinemisega kuni paralüütilise iileuseni jne..

Erinevalt vinkristiinist on teine ​​vinca alkaloid, vinblastiin, vähem neurotoksiline ravim, kuid põhjustab müelosupressiooni, sellel on väljendunud ärritav toime flebiidi, nekroosi tekkega (ekstravasaalse allaneelamise korral). Sarnaselt vinkristiiniga kasutatakse ka vinblastiini paljude kasvajahaiguste, sealhulgas Hodgkini tõve, lümfo- ja retikulosarkoomi kompleksses ravis.

Liliaceae perekonna (Liliaceae) suurepärase kolhitsiumi (Colchicum speciosum stev.) Alkaloidide hulka kuuluvad demekoltsiin (kolhamiin) ja sellele lähedased kolhitsiinid, mis asuvad mugulites.

Keskajal kasutati kolchitsiumi seemnete ja mugulate infusiooni podagra, reuma ja neuralgia raviks. Praegu kasutatakse Demecolcini ja Kolhitsiini piiratud koguses.

Mõlemal alkaloidil on antimitootiline toime. Kolhitsiini toimemehhanism on peamiselt tingitud asjaolust, et tubuliiniga seondumisel viib see mitootilise aparatuuri lagunemiseni ja põhjustab nn K-mitoos (kolhitsiinne mitoos) - metafaasis ja järgnevates anafaasi etappides on rakkude jagunemine häiritud, samal ajal kui kromosoomid ei saa raku poolustesse hajuda, mille tulemuseks on polüploidsed rakud. Kolhitsiini kasutatakse eksperimentaalsetes uuringutes laialdaselt mutageenina, samuti taimede polüploidsete vormide tootmiseks..

Demekoltsiini, mis on 7–8 korda vähem toksiline kui kolhitsiini, kasutatakse nahavähkide korral peamiselt välise ainena (salvi kujul) (see pärsib kasvajakoe kasvu ja põhjustab kasvajarakkude otsest surma). Kolhitsiini kasutatakse podagrahoogude peatamiseks ja ennetamiseks. Kolhitsiinil on koos antimitootilise toimega võime pärssida amüloidfibrillide moodustumist ja blokeerida amüloidoosi, sellel on urikosuuriline toime, pärsib põletikulise protsessi arengut (pärsib granulotsüütide ja teiste liikuvate rakkude mitootilist jagunemist, vähendab nende migratsiooni põletiku fookusesse). Kolhitsiin on ette nähtud podagra jaoks, peamiselt siis, kui MSPVA-d on ebaefektiivsed või vastunäidustatud..

Vahendid, mille antimitootiline toime tuleneb peamiselt toimest rakkude mikrotuubulitele, hõlmavad lisaks vinca alkaloididele ja alkaloididele ka suurepärast Colchicumit, uut rühma alkaloide - taksaane.

Taksaanid on keemiaravi ained, mida 1990. aastatel kasutati laialdaselt kliinilises praktikas.

Esimene kasvajavastase toimega taksaani derivaat, paklitakseel, eraldati 1967. aastal Vaikse ookeani jugapuu (Taxus brevifolia) koorest ja selle keemiline struktuur dešifreeriti 1971. aastal (see on diterpenoidne taksaan). Praegu toodetakse paklitakseeli ka poolsünteetiliselt ja sünteetiliselt..

Dotsetakseel, mis on struktuurilt ja toimemehhanismilt paklitakseeli lähedal, saadakse keemilisel sünteesil looduslikest toorainetest - Euroopa jugapuu nõeltest (Taxus baccata).

Taksaanid kuuluvad mikrotuubulitele toimivate ravimite klassi. Erinevalt vinca alkaloididest, mis pärsivad mitootilise spindli teket, suurendavad taksaanid, seostudes vaba tubuliiniga, selle polümerisatsiooni kiirust ja astet, stimuleerivad mikrotuubulite kokkupanekut, stabiliseerivad moodustunud mikrotuubusid ning takistavad tubuliini depolümerisatsiooni ja mikrotuubulite lagunemist. Taksaanid häirivad rakkude funktsiooni mitoosi ajal (M-faas) ja interfaasis.

Ülemäärase arvu mikrotuubulite moodustumine ja nende stabiliseerumine põhjustab mikrotuubulite võrgu dünaamilise ümberkorraldamise pärssimist, mis viib lõpuks mitootilise spindli moodustumise katkemiseni ja rakutsükli pärssimiseni G-s.2 ja M faasid. Raku funktsioonide muutused faasides, sh. rakusisese transpordi rikkumine, transmembraansete signaalide edastamine jne on ka mikrotuubulite võrgu rikkumise tagajärg.

Paklitakseelil ja dotsetakseelil on sarnane toimemehhanism. Kuid keemilise struktuuri erinevused määravad katses leitud nende ainete toimemehhanismi mõned nüansid. Näiteks dotsetakseelil on tubuliini polümerisatsiooni aktiveerimisele ja selle depolümerisatsiooni pärssimisele tugevam mõju (umbes kaks korda). Paklitakseeli toimel rakule on iseloomulikud mõned mikrotuubulite struktuuri muutused, mida dotsetakseeli toimel ei tuvastata. Seega näidati eksperimentaalsetes uuringutes, et paklitakseeli juuresolekul moodustatud mikrotuubulid sisaldavad ainult 12 protokiude (13 normaalse asemel) ja nende läbimõõt on 22 nM (erinevalt 24 normaalsest).

Lisaks kutsub paklitakseel esile kogu rakutsükli vältel kimpudena moodustuvate mikrotuubulite ebanormaalse paigutuse ning mitoosi ajal mitme stellaadi kondensatsiooni (asteroidide) moodustumise.

Erinevate mikrotuubulite toimet mõjutavate ravimite toimemehhanismid ei ole täielikult teada, hoolimata kogunenud teabe suurest hulgast. Tehti kindlaks, et tubuliiniga seondumiskohad on looduslike vinca alkaloidide, vinorelbiini, kolhitsiini ja taksaanide osas erinevad. Niisiis, paklitakseeli eksperimentaalsetes uuringutes näidati, et see seondub peamiselt tubuliini beeta-subühikuga, samas kui selle võime mikrotuubulitega seonduda on suurem kui tubuliini dimeeridel.

Taksaanid on efektiivsed rinnavähi, munasarjade, mitteväikerakk-kopsuvähi, pea- ja kaelapiirkonna kasvajate jne korral..

Podofüllotoksiinid. Podofülliin (looduslike ainete segu, mis on ekstraheeritud risoomidest ja odraperekonna (Berberidaceae) kilpnäärme podofüllumi (Podophyllum peltatum L.) juurtega. Podofülliin sisaldab vähemalt 40% podofüllotoksiini, alfa- ja beeta-peltatiinjuureekstrakti). Seda on rahvameditsiinis juba pikka aega kasutatud kui kroonilise kõhukinnisuse lahtistavat ainet, kui emeetilist ja antihelmintikat ning hiljem selgus selle tsütostaatiline aktiivsus, mis avaldub metafaasi staadiumis mitoosi blokeerimisena (see sarnaneb tegevuses kolhitsiiniga)..

Kliinilises praktikas kasutatakse laialdaselt podofüllotoksiini poolsünteetilisi derivaate - epipodofüllotoksiine (etoposiid ja teniposiid), mis oma toimemehhanismi kaudu on seotud topoisomeraasi inhibiitoritega.

Topoisomeraasid on ensüümid, mis osalevad otseselt DNA replikatsiooni protsessis. Need ensüümid muudavad DNA topoloogilist seisundit: viies läbi DNA saitide lühiajalisi katkeid ja taasühinemisi, aitavad nad DNA replikatsiooni ajal kiiresti lahti kerkida ja keerduda. Sel juhul säilitatakse vooluringi terviklikkus.

Topoisomeraas-DNA kompleksiga seostuvad topoisomeraaside inhibiitorid mõjutavad ensüümi ruumilist (topoloogilist) struktuuri, vähendavad selle aktiivsust ja häirivad seeläbi DNA replikatsiooni, pärsivad rakutsüklit, viivitades rakkude vohamist.

Topoisomeraasi inhibiitoritel on faasispetsiifiline tsütotoksiline toime (perioodidel S ja G)2 rakutsükli faasid).

Etoposiid ja teniposiid on topoisomeraas II inhibiitorid.

Camptotheca acuminata põõsa tüvedest eraldatud kamptotetsiini alkaloidi poolsünteetiline derivaat kamptotetsiinid on esindatud irinotekaani ja topotekaaniga. Vastavalt toimemehhanismile kuuluvad nad topoisomeraasi inhibiitorite rühma. Erinevalt epipodofüllotoksiinidest on kamptotetsiinid topoisomeraasi I inhibiitorid. Praegu on irinotekaan esmatasandi ravim käärsoolevähi raviks. Topotekaani kasutatakse laialdaselt kopsu- ja munasarjavähi ravis.

Antratsükliini ja taksaani suhtes resistentse rinnavähi keemiaravi võimalused

Avaldatud ajakirjas:
Kaasaegne onkoloogia "” 2010, nr 3, T.12

N. S. Besova, V.A. Gorbunova
Riikliku asutuse nime saanud Venemaa vähiuuringute keskus NN Blokhina RAMS, Moskva

Vaatamata tõhusate tsütostaatiliste ainete spektri pidevale laienemisele on keemiaravi suhtes resistentse (XT) metastaatilise rinnavähi (rinnavähk) ravi probleem endiselt aktuaalne.

Metastaaside tuvastamist pahaloomulise protsessi erinevates arenguetappides täheldatakse 30–80% -l rinnavähiga (rinnavähiga) patsientidest [1]. Uute kasvajavastaste ravimite kasutuselevõtt viimase kümnendi kliinilises praktikas on parandanud pikaajaliste ravitulemuste olulist paranemist, kuid rinnavähiga patsientide keskmine eluiga varieerub endiselt vahemikus 2–3 aastat ja 5-aastane elulemus 26,7% [2]..

Sihtravi peamised saavutused on seotud trastuzumabiga, mis muutis radikaalselt HER2-positiivse rinnavähiga patsientide prognoosi. HER2 / neu geeni võimendamine rinnavähi korral toimub umbes 25% juhtudest ja vajab eraldi kaalumist. Selle patsientide alarühma raviga ei tegeleta.

Kõige aktiivsemad erineva kasvajavastase toimemehhanismiga rinnavähi ravimid on antratsükliinid ja taksaanid. Antratsükliinid seovad DNA topoisomeraas II, kaasa arvatud adenosiintrifosfaadist sõltuv meetod DNA ahelate eraldamiseks, mille tulemuseks on reaktiivsete hapnikuühendite moodustumine. Taksaanid seovad pöörduvalt β-tubuliini, stabiliseerides seeläbi guanosiindifosfaadiga seotud vormi (β-tubuliin, mis viib guanosiintrifosfaadi puudumise tõttu depolümerisatsiooni ja tubuliini polümerisatsiooni stimuleerimiseni. Ravimite toime tulemuseks on rakkude kasvu peatamine ja apoptoosi esilekutsumine [1].

Antratsükliine ja taksaane sisaldavaid kombinatsioone kasutatakse laialdaselt rinnavähi esimeses ravis ja toimivas vormis adjuvandi ja neoadjuvandi XT-na. Nende ravimite korduv või pikaajaline manustamine põhjustab sageli nende suhtes kasvajaresistentsuse teket..

Kliiniliselt määratletakse resistentsust antratsükliinide ja taksaanide vastu haiguse progresseerumisega 6–12 kuu jooksul pärast neo- või adjuvandi XT lõppu, samuti PB-na, mis registreeriti XT suhtes, või 3 kuu jooksul pärast viimast rinnavähi tsütostaatiliste ravimite annust [ 3,4].

Antitsükliinide ja taksaanide suhtes esineva tuumoriresistentsuse tekkemehhanismid hõlmavad transpordiproteiinide üleekspresseerimist, mis eemaldavad kasvajarakust tsütostaatikumi, geenimutatsioone, β-III-tubuliini üleekspressiooni või signaalvalkudega seotud muutusi [5, 6]. Antratsükliinide suhtes resistentsuse kujunemise mehhanism põhineb kasvajarakust ravimit eritavate transportvalkude, näiteks P-170 glükoproteiini (P-gp) ja multiresistentsuse valgu 1 (MRP1) suurenenud ekspressioonil. Nende valkude üleekspressiooni tulemuseks on tsütostaatikumide suurem vabanemine rakust. Sama mehhanism on seotud ka taksaanidele resistentsuse kujunemisega. Teine taksaaniresistentsuse kujunemise mehhanism on β-III-tubuliini valgu (III klassi β-tubuliini isotüüp) ekspressiooni suurenemine, mille afiinsus on mikrotubuliini inhibiitorites märkimisväärselt vähenenud [7].

Omandatud resistentsuse korral võib kasvaja muutuda resistentseks mitte ainult kasutatavate ravimite, vaid ka paljude erineva toimemehhanismiga tsütostaatiliste ravimite suhtes. Sellistel juhtudel suureneb edasise XT abil märkimisväärse mõju saavutamise tõenäosus ning tõsiste, kuni eluohtlike kõrvaltoimete tekke tõenäosus suureneb [8]..

Rinnavähi ravimteraapia eesmärk on maksimeerida kasvajasümptomite kontrolli ja vältida kasvajaga seotud tüsistusi, samuti maksimeerida patsientide kestust ja parandada elukvaliteeti optimaalse XT ja selle minimaalse toksilisuse kaudu [9]. Ravimiravi optimaalse režiimi valimisel võetakse arvesse patsiendi omadusi: vanus, kaasnevad haigused, menopausijärgne seisund, üldine funktsionaalne seisund, isiklikud eelistused ja haiguse omadused: metastaatilise protsessi lokaliseerimine ja levimus; hormonaalse (ja HER2 / neu) tuumori seisund; varasema ravi olemus, selle efektiivsus ja talutavus; retsidiivivaba / mitte progresseeruva perioodi kestus [10].

XT-resistentse rinnavähi lahendamata küsimus on kasvajavastaste ainete kombinatsioonide kasutamise teostatavuse küsimus, võrreldes nende järjestikuse kasutamisega mono.

Praegu on I.Park avaldanud uuringu tulemused, milles võrreldi gemtsitabiini ja vinorelbiini (n = 42) kombinatsiooni ja nende järjestikuse manustamise (n = 40) tõhusust rinnavähi ravis 2. - 3. reas [11]. Ravi efektiivsuses ja toksilisuses olulisi erinevusi ei leitud..

Antratsükliinide suhtes resistentsuse tekkimisel määratakse taksaane tavaliselt juhul, kui neid pole varem kasutatud: dotsetakseel, paklitakseel, abraksaan. Paklitakseeli väljakirjutamisel eelistatakse iganädalast manustamist, kuna see on efektiivsem ja vähem toksiline kui tavaline manustamine kord kolme nädala jooksul..

Protsessi edasisel edendamisel pärast taksaane võib kasutada kapetsitabiini, gemtsitabiini, pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini, vinorelbiini, ehkki nende efektiivsus on sel juhul äärmiselt madal (tabel 1).
Optimism selles olukorras on inspireeritud uue kasvajavastaste ravimite klassi - epotiloonide - uuringute tulemustest, mille silmapaistvaim esindaja on ixabepilone..

Epotiloonid saadakse müksobakterite Sorangiumcellulosum loodusliku kääritamise teel. Peamised komponendid on epotiloonid A ja B. Epotiloonide kasvajavastase toime mehhanism on sarnane takson-uuega: mikrotuubulite sidumine β-tubuliiniga, nende depolümeriseerumise blokeerimine ja polümerisatsiooni stimuleerimine, mis viib mikrotuubulite aparatuuri stabiliseerumiseni, peatades mitoosi G2 / M faasis, millele järgneb kasvajarakkude apoptoos..

Iksabepiloon (BMS-247550, asaepotiloon B) on epotiloon B esimene poolsünteetiline analoog. Vaatamata sarnasele toimemehhanismile on ixabepiloonil taksaanide ees mitmeid eeliseid, mis on tingitud molekuli keemilise ja ruumilise struktuuri erinevustest. Struktuuriliste iseärasuste tõttu jääb ixabepiloon aktiivseks β-tubuliini mutatsioonide ajal oma seondumiskohtades paklitakseeliga, pärsib β-III-tubuliini dünaamilist ebastabiilsust, säilitades samal ajal aktiivsuse selle ekspressiooni ajal, ei indutseeri P-gp ja MRP1 hüperekspressiooni ega praktiliselt nendega suhelda. Nagu rinnavähi eksperimentaalsetes mudelites näidatud, säilitab ixabipeloon kasvajavastase aktiivsuse antratsükliinide, taksaanide ja kapetsitabiini rakuliinide ja XT suhtes resistentsete kasvajate vastu [18, 19].

Tabel 1. III faasi randomiseeritud kontrollitud uuringud, milles uuriti XT rinnavähi tõhusust pärast antratsükliinide ja / või taksaanidega ravi

Märge. N on varasemate XT režiimide arv seoses rinnavähiga; n on patsientide arv; MVDP on aja mediaan kuni haiguse progresseerumiseni (VDP on ajavahemik patsiendi juhuslikkuse määramise hetkest kuni objektiivse PB avalduse hetkeni, kuid mitte patsiendi surm). MVPI on ilma BPta ellujäämise mediaan (SKP on ajavahemik patsiendi juhuslikkuse määramise hetkest kuni haiguse progresseerumise või patsiendi surma objektiivse jälgimise hetkeni); MOB on üldise elulemuse mediaan; PLD - pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin; AHT - adjuvant XT; NeoAHT - neoadjuvant XT; r / d - üks kord päevas; d - päeva; 95% CI - 95% usaldusvahemik.

Vastupanu

N

Annustamisskeem mg / m2

n

MVDP / MVBP

HR [95% CI]

Mob

HR [95% CI]

Dotsetakseel 100/21 d
Paklitakseel 175/21 d

1,64 [1,33–2,02]
p 0,05

I faasi kliiniliste uuringute tulemuste kohaselt soovitati edasiseks uuringuks ixabepiloni manustamist kahel viisil: 3-tunnine infusioon annuses 40 mg / m2 iga 3 nädala järel ja 1-tunnine infusioon annuses 6 mg / m2 1 kord päevas viis järjestikust päeva. iga 3 nädala järel.

II faasi kliiniliste uuringute andmed, milles hinnatakse iksabepilooni efektiivsust resistentse rinnavähi korral, on esitatud tabelis. 2. Iksabepilooni kasutamine pärast antratsükliine võimaldas saavutada objektiivse efekti (OE) vastavalt 42–58% patsientidest, kellel oli vastavalt MOB ja MVP 22 ja 4,8–5,5 kuud. Taksaanide suhtes vastupidavuse korral oli OE 12–22%, MVPI - 2,2–2,6 kuud, MOB - 7,9 kuud. Enamik patsiente sai ixabepilone raviskeemina 40 mg / m2 iga 3 nädala järel.

Tabel 2. Iksabepilooni efektiivsus XT rinnavähi 2. ja 3. reas uuringu teises faasis


Autor

Antratsükliinid, taksaanid, kapetsitabiin

40 mg / m2 3 h iga 3 nädala järel

40 mg / m2 3 h iga 3 nädala järel

40 mg / m2 3 h iga 3 nädala järel

6 mg / m21 h 1., 2., 3., 4. 5. päeval iga 3 nädala järel

Denduluri, 2007 [24]

No-7 patsienti
Kõik XT-16 patsiendid
Antratsükliinid (A) -12 patsienti

6 mg / m21 h 1., 2., 3., 4., 5. päeval iga 3 nädala järel

Märge. SB - haiguse stabiliseerumine; ND - andmed puuduvad; MDlRem - remissiooni mediaankestus.
Iksabepilooni mõlema manustamisviisi toksilisuse profiili kokkuvõtlikud andmed on kokku võetud tabelis. 3 [2, 5]. 3. – 4. Astme neutropeenia oli domineeriv hematoloogilise toksilisuse tüüp; sagedamini täheldati seda patsientidel, kes said ixabepilooni annuses 40 mg / m2 üks kord iga kolme nädala järel (54–58%), kuid see oli harva palavikuline või sellega kaasnesid nakkuslikud tüsistused..

Tabel 3. Iksabepilooni 3.-4. Raskusastme (%) kõrvaltoimed XT-rinnavähi 2. ja 3. reas uuringu teises faasis


Autor

Iksabepiloon 40 mg / m2 / 3 nädalat
240 patsienti

Ixabepilone 6 mg / m2 5 päeva / 3 nädalat
60 patsienti

Aneemia
Neutropeenia
Febriilne neutropeenia
Trombotsütopeenia
Perifeerne sensoorne neuropaatia

Väsimus / asteenia
Müalgia / artralgia
Stomatiit / mukosiit
Iiveldus, oksendamine
Küünte muutused
Kõhulahtisus
Palmari plantaarne sündroom
Ülitundlikkusreaktsioonid

Mittehematoloogiliste kõrvaltoimete seas on kõige olulisem perifeerne neuropaatia, mis, nagu taksaanide puhul, sõltub üksikannusest ja manustamisrežiimist (sagedamini ixabepilone 40 mg / m2 üks kord iga 3 nädala järel), kumulatiivne ja viitab annust piiravale toksilisuse tüübile. Iksabepilooni manustamisel annuses 40 mg / m2 üks kord iga kolme nädala järel tekkis perifeerne neuropaatia peamiselt pärast 4 ravikuuri, pöörduv ja taandus keskmiselt 5,4 nädala pärast. Selle esialgseid ilminguid kirjeldatakse kui tavaliselt sensoorseid häireid: paresteesia, jäsemete düsesteesia. Kuid 3% -l 240-st patsiendist registreeriti 3-4-kraadised neuropaatilised valud, mis registreeriti hiljem III faasi uuringutes. Seda tüüpi neuropaatia erineb taksaanide põhjustatud neuropaatiast ega ole seotud nende eelneva kasutamisega..

Lahustiga (Cremophor) seotud ülitundlikkusreaktsioone registreeriti vähem kui 1% -l patsientidest kohustusliku premedikatsiooni tõttu histamiini H1 ja H2 retseptori blokaatoritega.

Andmed ixabepilooni efektiivsuse kohta antratsükliinide ja / või taksaanide suhtes resistentse rinnavähi monoteraapias ning eksperimentaalsed andmed selle kasvajavastase toime sünergismi kohta kapetsitabiiniga olid aluseks kahele III faasi kliinilisele uuringule: CA163-046 [26] ja CA163-048 [ 27].

Mõlemad uuringud on pühendatud ixabepilooni kombinatsiooni kapetsitabiini ja kapetsitabiini monoteraapia efektiivsuse ja toksilisuse võrdlemisele antratsükliinide ja taksaanide suhtes resistentse rinnavähiga patsientidel. Pärast randomiseerimist määrati uuringurühma patsientidele ixabepilon 40 mg / m2 3-tunnise infusioonina 21-päevase tsükli esimesel päeval koos kapetsitabiiniga ööpäevases annuses 2000 mg / m2, jagatuna kaheks annuseks 1 kuni 14 päeva 21 -päevane tsükkel. Kontrollrühma patsiendid said kapetsitabiini päevases annuses 2500 mg / m2, jagatuna kaheks annuseks 21-päevase tsükli 1 kuni 14 päeva jooksul. Ravi jätkati kuni PB registreerimise või talumatu toksilisuse nähtudeni. Talumatusreaktsioonide vältimiseks määrati iksabepilon premedikatsiooniks histamiini H1 ja H2 retseptori antagonistidega. Ravi efektiivsust hinnati iga 6 nädala järel. kuni PB-ni. Pärast PB registreerimist monoteraapiana ei olnud kombinatsiooni määramine lubatud.
Antratsükliiniresistentsus määratleti kui PB ravi ajal või esimese 3 kuu jooksul pärast viimase rinnavähi annuse manustamist või retsidiivina esimese 6 kuu jooksul pärast adjuvandi või neoadjuvandi XT lõppu.

Taksaanide suhtes vastupidavuse kriteeriumiks oli PB XT taustal või esimese 4 kuu jooksul. pärast viimast annust rinnavähi korral või retsidiivi esimese 12 kuu jooksul pärast adjuvandi või neoadjuvandi XT lõppu.

Põhiuuring oli CA163-046, mille põhieesmärk oli ilma PB-ta ellujäämise võrdlev hindamine, mida defineeriti kui ajavahemikku patsiendi juhuslikust valimisest kuni PB registreerimise või mis tahes põhjusel esineva surmani. Uuringu lisaparameetriteks olid objektiivse efekti saavutamise sagedus, patsiendi ellujäämine, ravitaluvus. Uuring hõlmas ainult patsiente, kellel olid haiguse mõõdetavad ilmingud. Haiguse dünaamikat ravi ajal hindasid nii teadlased ise kui ka sõltumatud eksperdid.

CA163-048 uuring korraldati CA163-046 tulemuste kinnitamiseks. Selle peamiseks eesmärgiks oli patsientide üldise ellujäämise võrdlev hindamine, objektiivse efekti saavutamise sagedus, ellujäämine ilma haiguse progresseerumiseta ja ravi talutavus. Uuringus osalesid patsiendid, kes olid varem saanud antratsükliine ja taksaane, kellel olid haiguse mõõdetavad ja mõõdetud ilmingud. XT efektiivsust hindasid teadlased ise..

Uuringusse kaasatud patsientide ja varasema XT näitajad on esitatud tabelis. 4.

Tabel 4. Kahes III faasi uuringus osalenud patsientide iseloomustus ixabepilone'i kapetsitabiini ja kapetsitabiini kombinatsiooni võrdlevas uuringus monorežiimis

Põhiuuring (CA163-046)

Toetav uuring (CA163-048)

ixabepilone + kapetsitabiin (n = 375)

kapetsitabiin (n = 377)

ixabepilone + kapetsitabiin (n = 609)

β-spetsibiin (n = 612)

Keskmine vanus, aastad (vahemik)

Karnovski indeks,%
70-80
90-100

Varasemate režiimide arv XT,%
0
1
2
> 3

Taksool

Kogu iLive'i sisu kontrollivad meditsiinieksperdid, et tagada võimalikult hea täpsus ja vastavus faktidele..

Teabeallikate valimisel kehtivad ranged reeglid ja me viitame ainult usaldusväärsetele saitidele, akadeemilistele uurimisinstituutidele ja võimalusel tõestatud meditsiinilistele uuringutele. Pange tähele, et sulgudes olevad numbrid ([1], [2] jne) on interaktiivsed lingid sellistele uuringutele..

Kui arvate, et mõni meie materjal on ebatäpne, vananenud või muul viisil küsitav, valige see ja vajutage Ctrl + Enter.

Hulk antineoplastilisi ja immunomoduleerivaid ravimeid sisaldavad kemoterapeutikume - taksaane, millest tüüpiline on taksool. Taksool on tuntud taimset päritolu kasvajavastane ravim. Selle rahvusvaheline nimi on Paclitaxel.

ATX-kood

Toimeained

Farmakoloogiline rühm

farmakoloogiline toime

Näidustused Taksool

Taksooli võib välja kirjutada erineva päritoluga ja lokaliseeritud pahaloomuliste kasvajate jaoks.

  • Munasarjavähi keemiaravi korral:
    • esmase ravina kombinatsioonis tsisplatiiniga patsientidele, kellel on pärast esimest laparotoomiaoperatsiooni levinud metastaasid või jääkne kasvajaprotsess (suurem kui 10 mm);
    • teise keerulise ravivõimalusena hajutatud munasarjametastaasidega patsientidele, kui eelnev ravi ei andnud oodatud tulemust.
  • Rinnavähi keemiaravi korral:
    • postoperatiivse täiendava teraapiana patsientidele, kellel on metastaasid levinud lümfisõlmedesse;
    • esmase teraapiana kasvaja edasiseks kasvuks pärast antratsükliinravimitega adjuvandi ravi;
    • keerulise ravivõimalusena, kui varasemad teraapiatüübid ei andnud oodatud tulemusi;
    • täiendava ravina pärast antratsükliinide ja tsüklofosfamiidi kasutamist;
    • kui metastaasidega vähktõve ravi esmaabiks koos ravimiga Trastuzumab, kui immunohistokeemiline analüüs näitas HER-2 3+ ekspressiooni taset, samas kui antratsükliinide kasutamisel on vastunäidustused.
  • Keemiaravis mitteväikerakk-kopsuvähi korral:
    • kui ravi alustamisel kombinatsioonis tsisplatiiniga või patsientide ühepoolseks raviks, kellele ei ole ette nähtud operatsiooni ega radiatsiooni.
  • Keemiaravis HIV-ga seotud Kaposi angiosarkoomi korral:
    • kui esialgse ravikuuri järel keerukam ravi, mis positiivseid tulemusi ei andnud.

Vabastusvorm

Kasvajavastane ravim Taksool on selge viskoosne vedelik, peaaegu värvitu, mis on kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks.

1 ml lahuses sisaldab 6 mg paklitakseeli toimeainet. Täiendavad koostisosad on kastoorõli ja etanool..

Taksooli jaotatakse 5 ml, 16,7 ml, 25 ml või 50 ml viaalidesse. Kõik pudelid on pakendatud pappkarpi, kuhu on lisatud ravimi annotatsioon..

Taksooli analoogide nimed

Kasvajavastasel ravimil Taxol on üsna palju analooge sama toimeaine paklitakseeliga:

  • Abitaxel on Argentinas toodetud kontsentreeritud ravim;
  • Viztaxel on USA-India ühisettevõtte toodetud toode;
  • Intaxel - ravim, mis on toodetud Saksamaal ja Indias;
  • Kanataxen on Kanada kontsentreeritud ravim;
  • Mitotax - India toodangu lahendus;
  • Neotaxel on kontsentreeritud infusioonivedelik India ja Küprose ühist tootmiseks;
  • Paklimedak - saksa ravim;
  • Paclinor - anglo-india tootmise vahend;
  • Paclitax on India ravim;
  • Paclitaxel Ebeve - Austria ravimifirma ravimid;
  • Paclitaxel Actavis - Rumeenia-Islandi ettevõtte valmistis;
  • Paclitaxel Amax - Ühendkuningriigis välja antud ravim;
  • Paclitaxel Maine on ühistootmisettevõte Austraalias ja Suurbritannias;
  • Paclitaxel Vista - itaalia ravim;
  • Paclitaxel Lens - vene kontsentraat;
  • Paclitaxel Teva - Iisraelis ja Hollandis toodetud kontsentreeritud lahus;
  • Paclitaxel Farmex - Ukraina ravim;
  • Paclitero - India toodangu vahend;
  • Paklihop - ravim, mida toodetakse Argentinas koos Indiaga;
  • Paktalik - Ukraina ravim;
  • Pantium - Indias ja Suurbritannias toodetud ravim;
  • Praxel - Mehhikost pärit ravim;
  • Stritoksool on India kasvajavastane aine;
  • Taksaval - toodetud Luksemburgis;
  • Taxomeda - Saksa-Šveitsi ravim;
  • Tapaclet on Indias valmistatud kontsentreeritud ravim;
  • Egilitax - ungari ja germaani ravim.

Farmakodünaamika

Kasvajavastane ravim Taksool saadakse biosünteesi teel. Ravimi efektiivsuse põhimõte on selle võime aktiveerida torukomponentide "sidumine" tubuliini dimeersetest molekulaarstruktuuridest, pärssida depolümerisatsiooni ja blokeerida dünaamiline dünaamiline ümberpaigutus. Need reaktsioonid põhjustavad raku mitootilise funktsiooni häireid.

Lisaks provotseerib taksool torukomponentide ebanormaalsete sidemete moodustumist kogu rakutsükli vältel ning tugevdab ka mitoosi ajal suure hulga torukujuliste tähtede teket.

Teatud annustes takistab taksool vereloomeprotsesse luuüdis.

Arvukad uuringud näitavad, et taksoolil võib olla mutageenne ja embrüotoksiline omadus ning see võib vähendada keha paljunemisvõimet..

Farmakokineetika

Taksooli kineetilisi omadusi uuriti pärast ravimi intravenoosset manustamist koguses 135 mg / m² ja 175 mg / m² kolm tundi ja üks päev.

Toimeaine seerumi sisaldus väheneb kahe kineetilise faasi suhtes. Keskmine Vd määratakse vahemikus 198 kuni 688 l / m².

Kineetilised omadused suureneva annuse korral kaotavad lineaarsuse. Nii et kui annust suurendatakse 30%, suureneb maksimaalne kontsentratsioon 75%.

Ravimi kumulatiivset toimet ei täheldatud isegi korduva raviga Taksoliga.

Seonduvus plasmavalkudega on umbes 89%.

Ravimi metabolism toimub maksas.

Poolväärtusaeg ja üldine kliirens võivad varieeruda sõltuvalt manustatud ravimi kogusest ja infusiooni kestusest..

Ligikaudu poolteist kuni 12% manustatud taksooli kogusest eritub organismist muutumatul kujul kusevedelikuga, mis võib viidata intensiivsele ekstrarenalli kliirensile..

Neerufunktsiooni kahjustusega ravimi metaboolseid omadusi ei määratud.

Hemodialüüsi mõju ravimite eritumisele organismist puudub.

Rinnavähi ravi taastekke riski vähendamine

Riskianalüüs

Rinnavähi (rinnavähk) varajases staadiumis patsientide adjuvanditeraapia eesmärk on vähendada nii kohaliku kui ka kaugema haiguse retsidiivide riski ning vähendada selle progresseerumisest tulenevat surmaohtu..

Haiguse kordumise riski hindamiseks ja optimaalse abiaine režiimi valimiseks (keemia-, endokrinoteraapia) tuleb arvestada patsientide vanusega ja selliste prognostiliste tegurite olemasoluga nagu tuumori suurus, peritumoraalse invasiooni olemasolu, lümfisõlmede kahjustus, tuumori pahaloomulisuse aste, östrogeeni retseptori (ER) ekspressiooni olemasolu. ja progesterooni retseptorid (RP) ja HER-2 üleekspressioon kasvajas.

Praegu soovitatakse adjuvantset endokrinoteraapiat kõigile hormoonitundlike kasvajatega patsientidele ning sellesse kategooriasse kuuluvad ka mis tahes RE-sisaldusega kasvajad..

Ravi trastuzumabiga on näidustatud HER-2 üleekspressiooni või amplifikatsiooniga patsientidel, kellel tuvastatakse immunohistokeemiline uuring (IHC) või FISH-reaktsioon, kui kasvaja suurus on üle 1 cm ja aksillaarsete lümfisõlmede kahjustused.

Kõige keerulisem on kemoteraapia manustamise soovitatavus igas konkreetses kliinilises olukorras. Haiguse kordumise riski hindamiseks ja patsientide rühma esiletõstmiseks, kelle adjuvantne keemiaravi on kõige tõhusam, kasutage patsientide riskirühmadesse jaotamise põhimõtet (madal, kõrge ja keskmine) sõltuvalt prognostiliselt ebasoodsate tegurite olemasolust või puudumisest (tabel 3)..

Tabel 3. Relapsi riskirühmade jaotus sõltuvalt prognostiliste tegurite olemasolust (või puudumisest)


Kõrvalmõju

95% usaldusvahemik

60 või 90 mg / m 2

Relapsi ohtIseloomulik
MadalMetastaaside puudumine lümfisõlmedes koos kõigi järgmiste sümptomitega: RT 35 aastat
VahepealneMetastaaside puudumine lümfisõlmedes ja vähemalt ühe järgmistest sümptomitest: kasvaja pT> 2 cm kasvaja pahaloomulisuse aste 2-3 kasvaja veresoonte peritumoraalse invasiooni esinemine HER-2 üleekspressioon kasvaja vanuses p

Riskisuhete võrdlusRiski suhe
Taksool0,0022Taksool või ilma taksoolita0,780,67–0,91
Doksorubitsiini annus0,800,980,80-1,18
Positiivsete lümfisõlmede arv0,00011 või 100,450,38–0,54
Kasvaja suurus0,00012 või 5 cm0,720,64–0,82
Menopausi staatus0,64Premenopausi või postmenopausi0,960,82-1,13
Östrogeeni retseptorid0,0001RE (+) või RE (-)0,390,33–0,46

Uuringu oluliseks tulemuseks oli tõendusmaterjal taksooli lisamise kohta raviskeemi, sõltumata kasvaja suurusest, vanusest, lümfisõlmede kahjustuse olemasolust ja steroidhormooni retseptorite ekspressioonist kasvajas (tabel 5)..

Tabel 5. CALGB uuringu tulemused: 2-aastase relapsivaba elulemuse (CVD) indikaatorid keemiaravi režiimide kasutamisel alarühmades

Märkus: A - doksorubitsiin, C - tsüklofosfamiid, T - paklitakseel.

Tuginedes veenvatele CALGB uuringutele, mis käsitlevad haiguse kordumise ja surma riski vähendamist alates 1999. aastast, soovitatakse taksooli lisada adjuvantravisse operatiivse rinnavähiga patsientidel metastaasidega aksillaarsetes lümfisõlmedes.

Dotsetakseeli (taksotere) ilmumine on avanud uusi väljavaateid rinnavähi raviks. Dotsetakseel valmistati sünteetiliselt Euroopa jugapuu ekstraktist (Taxus Baccata); ravimil on paklitakseeliga sarnane keemiline struktuur ja sarnane mehhanism kasvajavastase toime saavutamiseks.

Täiendav dotsetakseeli uuring näitas siiski erinevusi ravimite vahel taksaanide rühmas. Seega oli taksoteer in vitro uuringus Bcl-2 fosforüülimise võimendamisel 100 korda aktiivsem kui paklitakseel, põhjustades kasvajarakkude apoptootilise surma.

Dotsetakseel on aktiivne teatud rakkude vastu, mis toodavad p-glükoproteiini, mida kodeerib mitme ravimiresistentsuse geen, mis aitab kaasa suurele kasvajavastasele aktiivsusele, sealhulgas resistentsetes rinnavähi vormides.

Lisaks puudub dotsetakseelil ristresistentsus enamiku kasvajavastaste tsütostaatikumide, sealhulgas paklitakseeli suhtes, mis muudab ravimi kasutamise rinnavähi raviks paljulubavamaks nii monoteraapias kui ka kombinatsioonis teiste kasvajavastaste ainetega.

Taksotere kõrge efektiivsus metastaatilise vähi korral (monoteraapias on 26–86%, kombineeritud ravis 20–73%) on viinud selleni, et on otsitud optimaalsed viisid ravimi kasutamiseks adjuvandi režiimis.

Eelmise sajandi 90ndate lõpus viidi läbi BCIRG 001 suur randomiseeritud uuring, milles osales 1491 operatiivse rinnavähiga patsienti metastaaside esinemisega aksillaarsetes lümfisõlmedes. Pärast randomiseerimist said osa patsientidest adjuvantrežiimis 6 keemiaravi kursust vastavalt FAC skeemile, mõned patsiendid said 6 PCT kuuri TAC skeemi kohaselt (Taxotere 75 mg / m2; doksorubitsiin 50 mg / m2; tsüklofosfaan 500 mg / m2)..

Keskmine jälgimisperiood oli 55 kuud. Uuringu tulemusel tõestati, et TAS-rühmas väheneb haiguse kordumise oht märkimisväärselt (suhtelises väärtuses 28%, absoluutarvudes - 7%); suurim kasu relapsi riski vähendamisel on patsientidel, kellel on 1–3 metastaas piirkondlikes lümfisõlmedes.

Relapsi riski vähenemisega kaasnes üldise elulemuse oluline suurenemine (surma suhtelise riski vähenemine 30% ja absoluutse riski vähenemine 6%). Lisaks on TAS-režiimi kasutavatel patsientidel eeliseid sõltumata kasvaja retseptori staatusest ja HER-2 ekspressioonist. Taksoteeri sisaldava režiimi kasutamisel täheldati febriilse neutropeenia suurt esinemissagedust, kuid surmajuhtumeid ei täheldatud..

Kui võrrelda FAC- ja TAS-režiimi ravitava rinnavähiga patsientidel, kellel puuduvad aksillaarsed lümfisõlmed, ilmnes ka 5-aastase retsidiiviva elulemuse paranemine: TAC-rühmas patsientide seas 91%, FAC-rühmas 86%.

Täiendavates randomiseeritud uuringutes uuriti antratsükliinide ja seejärel taksaanide järjestikuste raviskeemide rakendamise teostatavust ja asjakohasust: PACS 01 uuringusse lülitati 1999. aasta PACS-i patsient, kellel olid aksillaarsete lümfisõlmede metastaasid.

Uuring tõestas, et kui lisada 3 monoteraapiakursust Taxotere'iga 6-le keemiaravi kuurile vastavalt FEC-režiimile (fluorouratsiil, epirubitsiin, tsüklofosfamiid), väheneb märkimisväärselt retsidiivi oht 17% ja surmaoht 23%; 5-aastase relapsivaba elulemuse määr on kõrgem taksotere kasutava järjestikuse raviskeemi korral (78,4% võrreldes 73,2% -ga, kui FEC-režiimi kohaselt kasutatakse ainult 6 keemiaravi kursust).

Nii tõestati mitmes suures randomiseeritud rahvusvahelises uuringus (BCIRG 001; GEICAM 9805; US Oncology; PACS 01), et taksoteeri kasutamise eelis adjuvandina operatiivse rinnavähiga patsientidel vähendab haiguse kordumise riski ja haiguse edasisest progresseerumisest põhjustatud surma (tabel 6)..

Tabel 6. Taxotere efektiivsus adjuvantide raviskeemides rinnavähiga patsientidel, kellel on lümfisõlmed või kõrge retsidiivi oht

UuringAdjuvandi režiim5-aastane elulemus,%
BRVOV
BCIRG 001TASx6 või7587
Facx66881
GEICAM 9805TASx6 + G-KSF või9197
Facx68695
USA onkoloogiaTCx4 või8187
ACx47482
Pacs 01FECx6 või78,490,7
FECx3 + Tx373,286,7
Märkus: A - doksorubitsiin; T - taksoteer; C on tsüklofosfamiid; F on fluorouratsiil; E on epirubitsiin; G-KSSh - granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor.

2008. aastal San Antonios peetud iga-aastasel rinnavähi kongressil tutvustati BCIRG 005 uuringu pikaajalisi tulemusi, milles hinnati TAC-režiimi (taksoteer / doksorubitsiin / tsüklofosfamiid), 6 ravikuuri, võrreldes ACh4 järjestikuse režiimiga (doksorubitsiin / tsüklofosfamiid). - Tx4 (taksoteer) HER-negatiivse rinnavähi aksillaarsete lümfisõlmede metastaasidega patsientidel.

Mõlemad režiimid olid võrdselt tõhusad: 5-aastase retsidiivivaba elulemus oli samaaegse režiimi rühmas 78,9% ja järjestikuses rühmas 78,6% ning viieaastane üldine elulemus oli vastavalt 88,9 ja 88,1%..

Taksoteiini järjepideva kasutamise tulemusel täheldati siiski febriilse neutropeenia esinemissageduse vähenemist (8,5% versus 17,9%), mis muudab järjestikuse raviskeemi parema taluvuse ja madalamate ravikulude tõttu eelistatavamaks (vähendades kolooniaid stimuleerivate tegurite vajadust).

S. Jonesi jt uurimuses. AC (doksorubitsiin / tsüklofosfamiid, iga 3 nädala järel, 4 ravikuuri) ja TC (dotsetakseel 75 mg / m2 ja tsüklofosfamiid 600 mg / m2, iga 3 nädala järel, 4 ravikuuri) efektiivsust ja toksilisust võrreldi adjuvandi keemiaraviga 1016 rinnavähiga patsiendil.

Keskmise jälgimisperioodiga 7 aastat näitasid TS-raviskeemi saavad patsiendid oluliselt paremat retsidiivivaba elulemust (81% versus 75%) ja üldist elulemust (87% versus 82%). See paranemine saavutati ilma hematoloogilise toksilisuse olulise suurenemiseta ja sõltumata lümfisõlmede kahjustustest.

Need andmed viitavad sellele, et TC-režiim on efektiivne ja ohutu adjuvantravis rinnavähiga patsientidel, sõltumata aksillaarsete lümfisõlmede kahjustustest, mis on eriti oluline vanemates vanuserühmades ja patsientidel, kellel on antratsükliinide manustamise vastunäidustused.

Seega on taksaanid (paklitakseel ja dotsetakseel) praegu peamised ravimid rinnavähi kõigi staadiumide ravis. Adjuvandi režiimis võimaldavad taksaanid ravirežiimide valimisel paindlikku lähenemist, säilitades samal ajal kõrge efektiivsuse, et vähendada haiguse progresseerumisest tulenevat retsidiivi ja surma riski.

I.V. Poddubnaya, D.V. Komov, I.V. Carol

Rinnavähi keemiaravi tüübid, dieet, raviefektid

Keemiaravi kasutatakse sageli rinnavähi (rinnavähi) korral. Seda meetodit kasutatakse ainsa võimalusena pahaloomulise kasvaja mõjutamiseks. Kuid alati pole kõrge efektiivsus, see sõltub haiguse staadiumist, vähirakkude tüübist. Kõige sagedamini on rinnavähi keemiaravi osa komplekssest ravitehnikast..

Keemiaravi

Rinnavähi keemiaravi on süsteemne meetod kasvaja raviks. Kehasse tuuakse ravimeid, mis verre sattudes jaotuvad kõigisse kudedesse. Isegi vere-aju barjäär ei ole selliste ravimite takistuseks. Rinnavähi keemiaravi on süsteemne, ravimid mõjutavad mitte ainult kasvajat ennast, vaid ka metastaase. Ravi tulemusel ei saa pahaloomulised rakud ja metastaasid enam kasvada..

Keemiaravi ravimid on 2 rühma:

  • Tsütotoksilise toime olemasolu. Ravimid soodustavad pahaloomuliste rakkude surma, häirides peamiste rakuliste organellide tööd. Rinnavähi keemiaravi tagajärjel tekib tuumori nekroos..
  • Millel on tsütostaatiline toime. Ravimid pärsivad rakkude jagunemist, samuti rakkude degeneratsiooni pahaloomuliseks kasvajaks (kloonaalne perifeerne).

Protseduuri jaoks on tavaliselt ette nähtud mitu ravimit (2 - 4). Need sisaldavad väga mürgiseid mürke, mis hävitavad vähirakud. Selliste ravimite väljatöötamisel püüavad nad muuta need võimalikult konkreetseks. Ideaalis peaks neil olema võimalikult vähe kõrvaltoimeid, kuid samal ajal toimima pahaloomulises kasvajas.

Keemiaravi tüübid

Rinnavähi jaoks on mitut tüüpi keemiaravi. Need on toodud tabelis..

PealkiriKirjeldus
NeoadjuvantRinnavähi keemiaravi on ette nähtud kohe pärast pahaloomulise kasvaja diagnoosimist. Selle liigi eesmärk on enne operatsiooni läbiviimist minimeerida neoplasmi suurus. Neoadjuvandi keemiaravi abil suurendatakse operatsiooni mõju ja vähendatakse kasvaja mahtu. Operatsiooni ajal on võimalik päästa suurem osa rinnast.

Mõnel juhul on protseduur ebaefektiivne ja vajalik on kirurgiline sekkumine. Olukord halveneb, kui patsient võtab aega ja lükkab operatsiooni edasi.

AdjuvantSeda nimetatakse ka täiendavaks või ennetavaks. Seda tüüpi keemiaravi on ette nähtud pärast piimanäärme eemaldamist, samuti koos kiiritusraviga. Tänu adjuvandi meetodi kasutamisele hävitatakse pahaloomulise kasvaja ülejäänud rakud. Seda tüüpi kasutades saate vähendada metastaaside riski ja konsolideerida operatsiooni tulemus.

Eksperdid määravad adjuvandi keemiaravi, isegi kui haiguse sümptomid puuduvad. Teraapia läbiviimisest keeldumine on lubatud, kuid teie enda vastutusel ja vastutusel.

InduktsioonKui operatsioon ei anna kasvaja suure mahu või metastaaside esinemise tõttu tulemusi, võib seda tüüpi rinnavähi keemiaravi kasutada. Sel juhul sümptomatoloogia väheneb ja patsiendi elu pikendatakse.
MeditsiinilineKui patsiendil on metastaasid teistes organites, viiakse läbi rinnavähi terapeutiline keemiaravi. Seda nähtust nimetatakse generaliseerunud vähiks. Selle liigi abil on võimalik ära hoida metastaaside edasine levik, parandada patsiendi elu kvaliteeti ja kestust.

Keemiaravi režiimide värvikoodid

Rinnavähi keemiaravi tüübi märkimiseks kasutatakse värve: punane, sinine, valge, kollane. See sõltub süstelahuse värvist. Rinnavähi keemiaravi värvid:

  • Punase keemia kasutamist peetakse kõige võimsamaks meetodiks. Kuid hoolimata sellest on see toksilisem. Selliste ravimite talutavus on halvem kui ülejäänud. Tüsistuste tõenäosus suureneb. See skeem näeb ette doksorubitsiini ja idarubitsiini kasutamise.
  • Kollane - metotreksaat, tsüklofosfamiid. Ravimid on vähem toksilised, seega on ravikuur pehmem.
  • Sinine ja valge. Neid skeeme kasutatakse harva ja ainult teatud näidustuste olemasolul. Sinise värvi jaoks kasutatakse mitomütsiini ja mitoksantrooni ning valgete jaoks taksaane.

Taksaanid keemiaravis

Taksaanid on rinnavähi keemiaravi ravimid, mis võivad pikendada patsiendi elu. Uuringu kohaselt parandavad ravimid ellujäämist isegi kasvaja viimastes staadiumides.

Taksaanidega keemiaravi ajalugu algab 1992. aastal, kui Paclitaxel kiideti heaks munasarjavähi ravis kasutatava laboratoorse ravimina. Alates 1994. aastast hakati seda vahendit kasutama rinnavähi raviks.

Dotsetakseel ja paklitakseel

Alates 1994. aastast on Paclitaxelil konkurent. Prantsusmaalt pärit tootja tõi turule sarnase toimega uue toote. Ravimil on tugevam mõju vähkkasvajale ja selle kontsentratsioon rakkudes on suurem..

Kaks ravimit võitlesid omavahel. Dotsetakseeli võtmiseks tuli aga läbida erinevad raskused. Ravim on lahusti suhtes nõudlik. Kuna see toimis pindaktiivsete ainetena (pindaktiivsed ained). See on polüsorbaadi ja alkoholi lahus..

Patsient pidi võtma allergiavastaseid ravimeid suurtes kogustes, vastasel juhul oli suur surma tõenäosus. Kuid dotsetakseelil oli Paclitaxeli ees suur eelis - sissejuhatus toimus ühe tunniga, mitte 4 tunniga. Seetõttu eelistasid kliinikud sageli Prantsusmaalt pärit ravimit. Praktiliste andmete kohaselt oli võimalik märgata selle tõhusust pahaloomulise rinnavähi vastases võitluses.

Tööpõhimõte

Taksaanid kui keemiaravi mõjutavad vähirakkude jagunemist. Ravimid toimivad mikrotuubulitele, mis esinevad igas rakustruktuuris. Tulevikus on rakkude jagunemise protsess häiritud. Vastavalt sellele rakud surevad.

Näidustused ja vastunäidustused

Taksaanidel on lai kasutusala. Rühma ravimeid kasutatakse järgmiste elundite vähi korral:

  • rind
  • kopsud
  • eesnääre (eesnääre)
  • pea
  • söögitoru
  • põis
  • munasarjad

Narkootikumide rühmal on palju vastunäidustusi. Neile võib omistada järgmised sümptomid:

  • Rasedus
  • rinnaga toitmine
  • vähendatud neutrofiilide arv - alla 1500 / μl
  • ülitundlikkus komponentide suhtes

Kõrvalmõjud

Narkootikumide võtmisel võivad ilmneda järgmised kõrvaltoimed:

  • allergia
  • juuste väljalangemine
  • seedetrakti probleemid - iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus
  • stomatiit
  • neutrofiilide vähendamine
  • suurenenud maksaarv - ALAT, ASAT, aluseline fosfataas, bilirubiin
  • vererõhu muutus
  • südame rütmihäired
  • südamepuudulikkus
  • lihasvalu
  • hingeldus
  • maitse muutus
  • tursed
  • aneemia
  • leukotsüütide ja trombotsüütide arvu vähenemine
  • liigesevalu
  • tromboflebiit

Mida arvestada keemiaravi üle otsustamisel

Spetsialist võib välja kirjutada kursuse kasvaja mis tahes staadiumis. Ravimi vajaduse hindamiseks ja õige ravimi valimiseks võtab arst arvesse järgmisi tegureid:

  • Kasvaja suurus, lokaliseerimine ja ümbritsevate kudede kahjustuse aste.
  • Pahaloomulise kasvaja tüüp, eraldatud onkogeeni ekspressiivsuse olemus ja selle diferentseerituse aste.
  • Metastaaside esinemine.
  • Pahaloomulise kasvaja hormonaalne seisund.
  • Kasvaja kasvu dünaamika.
  • Hormonaalne seisund ja munasarjade funktsioon.
  • Vanus. Arvesse võetakse kategooria kasvaja diagnoosimise ajal ja koos raviga.

Iga patsiendi jaoks on raviskeem individuaalne. Sel juhul saab spetsialist kasutada kombinatsiooni.

Keemiaravi vastunäidustused

Rinnavähi keemiaravil on vastunäidustused. Neile võib seostada järgmised tingimused:

  • Infektsiooni olemasolu. Rinnavähi keemiaravi tulemusel langeb immuunsus, keha ei suuda infektsiooniga võidelda.
  • Neeruhaiguse esinemine.
  • Rasedus. Ravimid on sündimata lapsele mürgised. Kui naine soovib loote säilitada, on keemiaravi keelatud rinnavähi korral.
  • Operatsioonijärgne periood. Näiteks on keemiaravi keelatud rinnavähi korral, kui sekkumisest saadud õmblused pole veel paranenud..
  • Südame funktsiooni kahjustus. Näiteks kui inimene on põdenud müokardiinfarkti ja muid haigusi, pole soovitatav keemiaravi kasutada.
  • Krooniline maksahaigus.
  • Keha kurnatus. Kui sel juhul kasutatakse keemiaravi, suureneb surma tõenäosus..
  • Patsiendi raske seisund. Kui on suur surmaoht, ei määrata rinnavähi keemiaravi..

Üks levinumaid põhjuseid, miks rinnavähi keemiaravi ei tehta, on patsiendi keeldumine seda läbi viia. See seisukoht on mõistetav, kuna protseduur on patsiendile kohutav ja kõige üle elamiseks pole jõudu. Sel juhul peavad meditsiinitöötajad olema naisega sõbralikud, kaasama psühholooge või sugulasi. Vajame keemiaravi ettevalmistamist. Ravi puudumisel suureneb kasvaja teise staadiumisse kolimise tõenäosus, samuti surmaga lõppev tulemus..

Keemiaravi tunnused vähi erinevates staadiumides

Sõltuvalt staadiumist, kasvaja alatüübist ja patsiendi vanusest määratakse rinnavähi keemiaravi strateegia. Omadused vähi eri staadiumides:

  • 1. etapp. Igas vanuses naised saavad TAS-ravi. Ta määratakse pärast operatsiooni. Uurimistulemuste kohaselt on see meetod efektiivne ja naised hästi talutavad. Spetsialist soovitab 6 ravitsüklit. Raviskeem hõlmab dotsetakseeli, doksorubitsiini, tsüklofosfamiidi kasutamist. Noores eas võib välja kirjutada 4 tsüklit, kuid viimase 2 ravimi kasutamisel, samuti Paclitaxeli iganädalase manustamise korral. 21-päevaste tsüklite vahel on vaja teha paus.
  • 2 etapp. Sel juhul proovivad spetsialistid patsiendile teraapia võimalikult kiiresti välja kirjutada. Tavaliselt tehakse seda enne kiiritusravi või operatsiooni. Kui kasvaja on HER2 alatüüp, määrab spetsialist keemiaravi 4 kuni 6 tsüklit. HER2 + kasutamisel kasutatakse 4 tsüklit dotsetakseeli või 6 tsüklit sama ravimit, kuid kombinatsioonis karboplastiiniga. Lisaks võib olla ette nähtud Pertuzumabi või Trastuzumabi manustamine. Keemiaravi määramine ei sõltu vanusekategooriast. Pärast operatsiooni määrab spetsialist patsiendile uue TAS-ravi 6 tsükli ulatuses. Ja HER2 + korral on lisaks ette nähtud trastusumaab 1 aastaks.
  • 3 etapp. Teraapia on identne 2. astmega. On väga oluline valida õige ravi. Kui teraapia ei ole efektiivne, asendab raviskeemi spetsialist.
  • 4 etapp. See hõlmab ka kaugete pahaloomuliste metastaaside avastamise juhtumeid. Kõige sagedamini läbis patsient operatsiooni ja keemiaravi kursused. Kõik need toimingud ei andnud mingit mõju. Sel juhul on ravi eesmärk sümptomite vähendamine ja elukvaliteedi parandamine. Kui kasvaja kasvab kiiresti, viiakse läbi keemiaravi. Teguri määramiseks teostage arvutatud (CT) või magnetresonantstomograafia (MRI). Keemiaravi viiakse läbi raskete sümptomite, oluliste elundite (neer, maks, aju) kahjustuse, naise vanuse kuni 45 aasta, retsidiivi esinemise korral vähem kui 10–12 kuud pärast ravi. Lisaks võib spetsialist välja kirjutada ravimteraapia HER2 + tüüpi kasvaja, samuti suurenenud valgukoguse korral veres.

Ravi sarnaneb eelnevatele etappidele. Lisaks võib välja kirjutada üksikute saitide kiiritusravi koos metastaaside tuvastamisega..

Protseduur

Läbiviimise meetodi määrab arst. Enne keemiaravi alustamist läbib patsient testid ja läbib mitmesugused protseduurid kardiovaskulaarsüsteemi haiguste, vereanalüüsi määramiseks. Edaspidi on ravi efektiivsuse jälgimiseks vaja pidevat jälgimist.

Keemiaravi hõlmab ravimi intravenoosset manustamist. Protseduuri saab teha erinevates kohtades - kodus, ööpäevaringselt või päevahaiglas.

Selleks, et veeni mitte iga kord torgata, tutvustatakse erinevaid ravimite intravenoosse manustamise meetodeid. Näiteks on mõnes kliinikus paigaldatud port ja süsteemid, nii et ravim siseneb kehasse automaatselt. Kuid ka praegu on populaarne kateeter, mis paigaldatakse 1 kord ja selle kaudu manustatakse ravimeid.

Rinnavähi keemiaravi viiakse läbi mitu tundi, nii et patsient tunneb end hästi ega vaja ööpäevaringset haiglat. Pärast arsti läbivaatust on võimalik koju või tööle naasta. Kõrvaltoimete ilmnemisel otsustab spetsialist ravimi asendada või välja kirjutada täiendava ravimi.

Kui ravimeid kasutatakse sisekasutuseks (suunatud ravi), antakse patsiendile neid teatud arv päevi ja nad ütlevad, millal peate ilmuma haiglasse uuringutele.

Ebasoovitavad tagajärjed

Mürgiste ravimite kasutamisel võivad need põhjustada mitmesuguseid negatiivseid tagajärgi. Keemiaravi järgsed tüsistused hõlmavad järgmisi tegureid:

  • seedetrakti ärritus
  • kaalu muutus
  • kehatemperatuuri tõus
  • uriin värvub punaseks
  • juuste väljalangemine
  • põie tühjendamise valu
  • valutav peavalu
  • pearinglus
  • stomatiit
  • verehüübed
  • allergia
  • keskendumisvõime halvenemine
  • hormonaalsed muutused

Lisaks ülaltoodud sümptomitele on ka ohtlikke sümptomeid. Nad vajavad ravi korrigeerimist. Rinnavähi keemiaravi tõsiste tagajärgede hulka kuuluvad:

  1. Vere moodustumise probleemid. Vereanalüüsi tulemuse saamisel võite märgata mitmesuguseid muutusi indikaatorite arvus. Punaste vereliblede, valgete vereliblede, trombotsüütide arv on vähenenud. Lisaks võib tekkida aneemia ja suur kalduvus veritsusele..
  2. Südamepuudulikkus. Naine võib märgata jalgade turset. Ilmub õhupuudus, tahhükardia.
  3. Ohtlik neeruhaigus, mida nimetatakse toksiliseks nefropaatiaks. Selle tulemusel väheneb paarisorgani filtreerimiskiirus. Mõnel juhul võib esineda äge neerupuudulikkus..
  4. Allergiline reaktsioon. See üksus hõlmab šokki ja Quincke ödeemi..
  5. Nägemisprobleemid. Naise ettekujutus värvusest muutub.
  6. Hepatiit mürgine. Vereanalüüsi tulemuste kohaselt võite märgata bilirubiini taseme tõusu. Kui naisel on ultraheliuuring, on nähtav laienenud maks. Harvadel juhtudel muutub seisund koomaks.

Taastumisperiood

Taastusravi pärast keemiaravi võtab aega. Kestus sõltub paljudest teguritest - kõrvaltoimed, staadium, elundite kahjustuse aste. Taastumisperioodi kiirendamiseks võib arst välja kirjutada täiendavaid ravimeid - immunostimulante, hepatoprotektoreid ja teisi.

Peate järgima rinnavähi keemiaravi dieeti. Naisel peaks olema tasakaalustatud menüü. Praetud, soolase, suitsutatud toidu sagedane tarbimine pole lubatud. On vaja piirata jahu ja magusat. Toitumisena pärast rinnavähi keemiaravi on parem lisada dieeti rohkem köögivilju ja puuvilju..

Sa pead sööma väikeste portsjonitena (200 - 300 g) 5 - 6 korda päevas. Oluline on tarbida piisavas koguses puhast vett (alates 1,5 liitrist päevas).

Prognoos

Keemiaravi võib pikendada patsiendi elu. Statistika kohaselt võib isegi vähktõve viimaste staadiumide korral selle kestust pikendada 5 aastani. Hoolimata asjaolust, et inimesed ei talu keemiaravi alati hästi, parandab see elukvaliteeti. See on onkoloogia ravis oluline ja lahutamatu osa. Spetsialistid määravad selle enamusele oma patsientidest. Mõnikord on vähktõve viimases staadiumis keemiaravi vajalik, et vähendada kasvaja suurust. Sõltuvalt vanusest, neoplasmi tüübist, suurusest võib arst määrata teistsuguse ravi. Keemiaravi abil pikendatakse patsiendi eeldatavat eluiga, vähendatakse retsidiivi tõenäosust.